2型糖尿病患者肝臟硬度與功能的相關性研究

王詩佳 徐茂晟 占小梅 崔曉穎 陳 秀 鄒春鵬

在我國，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發生率呈逐年上升趨勢。T2DM是一種可造成全身性損害的代謝性疾病，肝臟作為靶器官之一，不可避免會受到影響[1]。但在平時工作中，臨床醫生更多關注的是T2DM患者反映肝臟功能異常的血清學生化指標，很少關注肝組織硬度變化。聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)技術是一種用于評價組織硬度的超聲影像技術，在評估肝臟組織硬度變化中應用廣泛，但目前關于T2DM患者肝臟組織硬度和肝臟功能及血流動力學的報道較少，為此進行了此項研究。

資料與方法

1.研究對象：選取2020年4月～2020年12月在筆者醫院住院的T2DM患者74例，按肝臟功能情況分為兩組：①肝臟功能正常組(A組)46例，其中，男性28例，女性18例，患者平均年齡61.33±12.00歲；②肝臟功能異常組(B組)28例，其中，男性18例，女性10例，平均年齡59.39±13.76歲。肝臟功能異常標準根據國際指標(滿足以下任意1項)：天冬氨酸轉氨酶(AST)>40U/L；谷氨酸轉氨酶(ALT)>56U/L；谷氨酰轉肽酶(GGT)>48U/L[2]。納入標準：T2DM患者均符合1999年WHO的糖尿病診斷及分型標準[3]。同時符合以下條件：非其他類型糖尿病；確診糖尿病前無其他肝臟基礎疾病，如肝炎、脂肪肝、肝硬化等；無嚴重的心肺疾患，肝腎功能不全，且近3個月未服用過影響肝腎功能、血脂的藥物；無甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)以及甲狀腺功能減退(簡稱甲減)等甲狀腺功能疾病；無貧血等血液系統疾病；無嗜酒史或飲酒量>140克/周(女性>70克/周)；無糖尿病急性并發癥、感染者；無高血壓；無惡性腫瘤、免疫系統疾病及精神病者。選取同時期在筆者醫院門診就診的健康志愿者50例作為健康對照組(C組)，其中男性28例，女性22例，平均年齡59.14±12.28歲。既往無糖尿及高血壓病史，無酗酒史，無肝炎肝病及其他影響肝臟功能的病史。本研究經醫院醫學倫理學委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.一般資料收集及生化指標檢測：記錄研究對象的性別、年齡、身高、體重、計算體重指數[body mass index，BMI，BMI=體重/身高2(kg/m2)]、收縮壓、舒張壓、病程等一般資料。所有研究對象抽取靜脈血測定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FC-P)、餐后2h C肽(2hC-P)；AST、ALT、GGT、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)；血小板(PLT)。計算轉氨酶/血小板指數(APRI)，由公式APRI=[AST/ULN(即AST正常值上限)×100]/PLT(×109/L)獲得[4]。

3.超聲檢查：(1)儀器：使用Siemens ACUSON OXANA2彩色多普勒超聲診斷儀，4C1凸陣探頭，頻率3.0～4.5MHz，配備ARFI成像技術用于檢測剪切波速度(shear wave velocity，SWV)。(2)方法：①受檢對象采取仰臥位，根據肝臟二維超聲掃查結果區分受檢者有無脂肪肝，并進行脂肪肝的嚴重程度分級[5]；②肝臟硬度檢測：檢查時聲束與肝臟表面垂直，保持取樣框距離肝右葉包膜3.0～5.0cm，避開肝臟內粗大血管、膽管和肋骨的聲影，囑患者屏住呼吸時采集肝臟組織SWV，同一位置重復測量6次取平均值[6](圖1)；③肝臟固有動脈和門靜脈血流動力學檢測：在肝臟固有動脈顯示清楚時，囑患者屏氣數秒，測量肝臟固有動脈血流頻譜，包括收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期最低流速(end diastolic velocity，EDV)、肝臟固有動脈搏動指數(pulsatility index，PI)及阻力指數(resistance index，RI)，重復測量3次取平均值。于第一肝門處檢測記錄門靜脈峰值流速(peak portal vein velocity，PPVV)。

圖1 各組肝臟SWV測量聲像圖A.A組肝臟SWV測量聲像圖，SWV值為1.16m/s；B.B組肝臟SWV測量聲像圖，SWV值為1.53m/s；C.C組肝臟SWV測量聲像圖，SWV值為1.06m/s

結 果

1.一般資料及生化指標比較：3組間糖尿病病程、FPG、HbA1c、FC-P、2hC-P、TG、TC、HDL、APRI比較，差異有統計學意義(P<0.05)。3組間年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、LDL比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。B組ALT、AST、GGT、TBIL顯著高于A組、C組，A組與B組的DBIL均高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組間IBIL兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)，B組高于A組，A組高于C組(表1)。

2.肝臟SWV及相關血流動力學參數差異：肝臟SWV比較，B組高于A組、C組，差異有統計學意義(P=0.00)。3組間PPVV、PSV、EDV、S/D、RI、PI比較差異無統計學意義(P均>0.05,表2)。

3.A組和B組合并脂肪肝患者占比情況分析：兩組是否合并脂肪肝及嚴重程度比較，差異無統計學意義(Z=-1.46，P=0.14，表3)。

表3 兩組間合并脂肪肝患者占比情況分析[n(%)]

4.肝臟SWV值與其他指標間的相關性分析：相關性分析顯示，肝臟SWV值與ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL、APRI、FC-P、2hC-P均呈正相關(P<0.05)，其中與GGT、ALT、APRI、AST呈中度相關(rs分別為0.69、0.60、0.59、0.58)。其余指標與肝臟SWV值無相關性(P>0.05，表4)。

表4 肝臟SWV值相關指標間的Spearman分析

討 論

T2DM患者的慢性并發癥多發生于心臟、腎臟、眼及神經等，但除此以外，近年來有研究顯示，糖尿病患者和高血糖者易發生慢性肝病，甚至肝癌[7]。2021年美國糖尿病學會指南建議，對于T2DM或糖尿病前期患者，應通過超聲波進行肝臟硬度評估[8]。ARFI是超聲彈性成像的一種，主要通過測量感興趣區域內由聲輻射力產生的剪切波速度，進而定量評估肝臟硬度[6]。

本研究結果顯示，A組與B組患者的糖尿病病程均高于C組，3組間年齡、收縮壓、舒張壓、BMI比較，差異均無統計學意義，符合本研究分組標準。另外，A組與B組患者的FPG、HbA1c均高于C組，B組FC-P顯著高于A組和C組，3組間2hC-P比較，B組高于A組，A組高于C組，符合T2DM患者高血糖高胰島素的特點。組間血脂指標比較，A組與B組患者TG、TC均高于C組，HDL值均低于C組，3組間LDL比較差異無統計學意義，提示T2DM患者組存在血脂異常，考慮T2DM患者常伴隨高脂狀態的影響[9]。APRI指數由AST及PLT計算獲得，是目前臨床上較為實用的通過生化指標無創評估肝纖維化的模型之一。3組間APRI比較，B組顯著高于A組和C組，提示T2DM可引起患者肝臟硬度增加，當發生肝臟功能不全時，硬度會進一步增加。3組間肝臟功能生化指標比較，ALT、AST、GGT、TBIL這幾項指標，B組顯著高于A組和C組；A組與B組患者的DBIL均高于C組，3組間IBIL比較結果顯示B組高于A組，A組高于C組，說明糖尿病可造成患者肝臟功能受損，引起肝酶升高。雖然TBIL、IBIL、DBIL在組間比較差異有統計學意義，但各組指標均在正常值范圍內，臨床價值有限。

B組患者肝SWV顯著高于A組及C組，亦支持T2DM患者合并肝臟功能異常時，可導致患者肝臟硬度增加。其原理考慮糖尿病患者體內高血糖環境下可激活α-SMA，從而影響以α-SMA為主要成分的細胞外基質的生成與降解，導致肝纖維化的發生，肝臟硬度也隨之增加[10]。反映肝門靜脈血流信息的PPVV與反映肝固有動脈血流信息的PSV、EDV、S/D、RI、PI，在3組間比較差異均無統計學意義。說明在本組研究中，肝臟功能不全的T2DM患者肝門靜脈及肝固有動脈的血流動力學沒有明顯改變。這與以往研究不盡相同[11,12]。分析可能的原因為，本研究中肝功能不全的T2DM患者肝臟纖維化尚未達到對肝內血管造成壓迫的程度，肝臟血流動力學未受到顯著影響。分析A組和B組合并脂肪肝患者的占比情況，結果顯示兩組間在是否合并脂肪肝，以及脂肪肝的嚴重程度上比較，差異無統計學意義。說明本研究結果中T2DM患者肝臟硬度值增加可能主要與T2DM發生肝臟功能損害有關，與既往研究結果一致[13]。

進一步相關性分析結果顯示，肝臟SWV與ALT、AST、GGT、APRI、FC-P、2hC-P、TBIL、DBIL、IBIL均呈正相關，且與GGT、ALT、AST、APRI呈中度相關。ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL是臨床上常用的肝功能血清學指標，其中GGT參與的氧化應激與炎性反應可導致胰島素抵抗，GGT、ALT升高則提示T2DM患者胰島素敏感度降低[14,15]。而ALT、AST與血糖水平之間存在顯著相關[16]。多項研究表明，高血糖及高胰島素狀態下可激活肝星狀細胞，引起肝纖維化的發生，使肝臟硬度增加，造成肝細胞的損傷[10,17]。由于膽紅素水平受T2DM持續時間及患者年齡的影響，本次研究對象的糖尿病病程及年齡跨度較大，因此TBIL、DBIL、IBIL與肝臟SWV的相關性低于GGT、ALT和AST[18]。APRI指數及肝臟SWV均是無創評估肝臟硬度的指標，Lomonac等[19]研究表明T2DM患者有發生肝纖維化的趨勢，因此在評價T2DM患者肝臟硬度上，兩者存在較強的相關性。由此可見，隨著T2DM患者肝臟硬度的增加，肝臟功能可能也會異常。反之，當T2DM患者的肝功能指標發生異常時，提示其肝臟硬度可能已經發生改變，這需要引起患者及臨床醫生的重視。本研究中反映胰島細胞功能的FC-P、2hC-P與肝臟SWV相關性較弱，可能是受糖尿病類型及病程、患者血管并發癥等影響的結果。

本研究不足之處在于，所有受檢者沒有進行肝臟穿刺活檢獲取病理診斷，另外，本研究所收集的樣本量偏少，且為單中心樣本，有地域的局限性。因此后續還需要增加樣本量，并完善受檢者肝臟穿刺活檢的病理結果，進行更深入的研究。

綜上所述，本研究顯示T2DM患者的肝臟硬度與肝臟功能有較高的相關性，肝臟功能損傷越嚴重，肝臟硬度越大。因此，在臨床上對T2DM患者進行肝臟損害評價時，除了關注血液生化指標，也要關注肝臟SWV值，ARFI成像可作為一項有益的補充。且ARFI成像具有操作簡便、無創、可重復操作等優點，值得在臨床中進一步推廣應用。