心肌肌鈣蛋白T在慢性腎臟病心血管并發癥中的研究進展

楊 靜 任星峰

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)已經成為繼高血壓、糖尿病等疾病之后又一危及人類健康的慢性病。在過去的十年中，CKD的發生率穩步增長，已經與糖尿病人口的快速增長同步[1]。同時，腎功能惡化程度與心血管病死率的顯著增加有關[2]。一項針對100萬余人的隨訪研究表明，與腎功能正常者比較，腎功能輕中度下降者病死率增加20%，心血管事件增加40%。CKD患者中心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)升高已經普遍存在，cTnT是心肌損傷的重要標志物，終末期慢性腎臟病病死率是正常人群的10～30倍， 主要的死因就是心血管并發癥。因此了解cTnT的生物學特性及其在CKD中升高的機制，探討其與心血管并發癥的相互關系、預后價值及意義，對轉變臨床診療手段、提高慢性腎臟病患者生存率十分重要。

一 、cTnT的生物學特性

肌鈣蛋白由3種不同的蛋白質組成，包括cTnT、肌鈣蛋白I(cTnI)及肌鈣蛋白C(cTnC)，在心肌和骨骼肌中表達，由不同的基因編碼。心肌肌鈣蛋白是調節橫紋肌收縮且對鈣離子敏感的分子開關[3]。這些蛋白可以形成復合體，復合體蛋白的發育異構體改變、選擇性剪接和各種翻譯后修飾可以調節心臟的微收縮。心肌肌鈣蛋白T基因(TNNT2)位于第1染色體(1q32.3)，全長17kb，由17個外顯子和16個內含子組成。cTnT的相對分子質量為37kDa，其從細胞釋放是以T-I-C復合體和免疫活性片段的形式，但是cTnI是以I-C和T-I-C復合體的形式釋放，與cTnT比較，cTnI一經釋放就被不同的化學反應修飾，最終cTnI的檢測受到影響，而cTnT在血漿中存留時間更長，更加容易檢測。在心肌細胞完整的情況下，cTnT不能入血循環，當心肌細胞缺血、損傷、壞死時cTnT入血，首先釋放入血的是游離型，此后結合型與肌原纖維分離并持續釋放入血，在發病后3～4h內即可測得，24h達高峰，升高持續時間長達2周，其釋放量與心肌損傷的程度呈正比。

二、cTnT在CKD中升高的機制

CKD患者中cTnT的慢性、低水平的釋放可能存在多種機制，如左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)、腎清除減少、心肌微小梗死、內皮功能障礙介導的心肌損傷、微血管病變、維生素D(vitamin D)水平缺乏及尿毒癥性心肌病等因素。

1.左心室肥厚：腎功能不全患者常有左心室肥厚，無急性心肌缺血的終末期慢性腎臟病(end-stage renal disease, ESRD)左心室肥厚與cTnT的升高存在正相關性[4]。在CKD患者循環中，cTnT的水平是病理性左心室肥大的預測指標。肌鈣蛋白升高可能與病理性左心室肥大及貧血有關。首先，LVH可以改變心肌細胞通透性，導致cTnT的釋放增加。其次，左心室肥厚可以引起心肌耗氧量增加，加之冠狀動脈儲備減少，導致亞臨床心肌缺血或者損傷，致使cTnT的升高[5]。幾項相關橫斷面研究亦證實，cTnT的升高與eGFR降低、左心室重量增加、左心室肥厚之間存在相關性[6]。

2.腎清除受損:在慢性腎臟病中，血清cTnT升高的另一原因可能是腎清除受損。cTnT被分割成足夠小的分子(<18kDa)，足以被健康人群的腎臟清除[7]。但在CKD患者中腎臟受損導致清除功能降低，使cTnT片段積聚，所以在慢性腎臟病患者的體內會存在低水平的cTnT。Muslimovic等[8]研究發現，腎臟確實對血漿cTn具有清除作用。Fridén等[9]的報道研究結果亦表明，在低水平的cTnT情況下，cTnT可被腎臟清除，且腎小球濾過率與cTnT低水平升高之間具有相關性。在健康人群中，由于心肌細胞氧化應激的存在，血漿微量cTnT是正常微丟失的結果[10]。腎功能受損、腎清除率降低使cTnT的濃度積累，從而導致cTnT的可檢測濃度增加。腎移植術后cTnT的水平降低及血液透析可能降低cTnT的水平也證實了這一點[11]。然而，此觀點尚存在少數爭議，有研究者并不完全認同[12]。

3.心肌微小梗死：ESRD患者冠狀動脈硬化的發生率較高，微小梗死更加容易發生，血清cTnT的升高可能是因為發生臨床上無癥狀的微小梗死導致心肌細胞損傷[13]。cTnT升高的患者的確存在這種病理性微梗死，CKD患者cTnT指標對心肌微小梗死具有預示意義[14]。van der Linden等[15]研究指出，除腎臟清除以外的因素，很可能存在這種亞臨床心肌損傷導致肌鈣蛋白的釋放增加，從而導致cTnT水平的升高。

4.骨骼肌分泌：關于CKD患者體內的cTnT升高，不能排除尿毒癥誘導骨骼肌分泌的可能性。研究顯示，骨骼肌病會導致cTnT水平升高[16]。但骨骼肌損傷患者的臨床變化與血清cTnT升高之間沒有確切的聯系，因此對于CKD患者體內cTnT的升高源于骨骼肌的說法尚存在爭議[17]。

5.成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)：Reindl等[18]研究顯示，cTnT水平與FGF-23之間存在相關性，而LVH介導了這一關系。FGF-23水平升高與CKD的進展獨立相關，與ESRD心血管事件高風險、高病死率相關。FGF-23是一種最近發現的磷酸鹽代謝激素調節劑，主要由骨骼中骨細胞合成分泌，少數由成骨細胞和軟骨細胞分泌。FGF-23水平升高被認為是心血管疾病的一種危險因素，其通過刺激腎臟分泌磷酸鹽以及減少維生素D的水平，進而維持正常的磷酸鹽穩態。FGF-23水平的升高同時激活心肌鈣調神經磷酸酶、活化T細胞核因子導致心肌肥厚[19]。表明FGF-23不止是一種心臟生物學標志物，更是導致心肌損傷、cTnT升高的一種介質。

6.維生素D缺乏：有研究指出，維生素D缺乏可能與cTnT水平升高有關，維生素D缺乏可導致左心室肥厚和心血管疾病[20]。在一項小型的臨床試驗中，補充維生素D可以使血壓、左心室肥厚和炎性細胞因子水平降低。維生素D缺乏和cTnT水平升高之間的機制可以從以下兩個方面進行解釋，首先，維生素D可以抑制心肌細胞的肥大，維生素D是一種脂溶性的開環固醇類物質，包括維生素D1～D5，骨化三醇是維生素D的活性形式，即1,25(OH)2D3。據既往研究顯示，內皮素能刺激新生大鼠的心肌細胞肥大，而骨化三醇可拮抗心肌細胞的肥大，骨化三醇通過增加AMP活化蛋白激酶的磷酸化水平和抑制哺乳動物雷帕霉素復合物靶蛋白的磷酸化水平而促進細胞的正常自噬功能，可顯著減輕心肌重構和心肌細胞凋亡，改善心功能[21]。研究表明，骨化三醇有消除心肌肥厚的作用[22]。但對于其具體機制目前尚不清楚，維生素D是通過維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)還是通過減少全段甲狀旁腺激素來減輕心肌肥厚還未證實。在心血管系統中許多發揮重要作用的細胞都具有細胞特異性和基因調控的功能，其表達VDR，對維生素D的活性產物做出反應，這些細胞包括心肌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、吞噬細胞和分泌腎素的球旁細胞。其次，維生素D對動脈血管有一定的作用影響。一項來自國外的研究結果指出，維生素D具有改善內皮功能障礙，防止血管和心肌重塑，改善血壓參數，降低左心室肥厚的風險，減緩肝纖維化，減少動脈粥樣硬化的風險，減少胰島素抵抗，影響炎癥和免疫等作用[23]。因此，在維生素D缺乏的情況下，可能誘導心肌損傷，導致cTnT水平的升高。

7.血管內皮細胞功能障礙：L-精氨酸是人體一種非必須氨基酸，具有保護內皮細胞的功能，可與非對稱性二甲基精氨酸競爭性的結合一氧化氮合酶活性部分。研究表明[24]，內皮功能障礙與較高的不對稱二甲基精氨酸水平和一氧化氮生物利用度的降低有關，這將導致局部血管收縮和腎內血流受損。在CKD患者中，非對稱性二甲基精氨酸水平升高，競爭性地拮抗L-精氨酸與一氧化氮合酶活性部分結合，同時抑制該酶的活性，減少一氧化氮的合成，導致內皮細胞功能障礙，進而導致心肌微小損傷。

8.尿毒癥性心肌病所致的微血管病變：在尿毒癥性心肌病患者中，心肌細胞肥厚，心肌毛細血管的生長與心肌細胞的肥大不同步，致使心肌細胞與毛細血管不一致，氧濃度擴散距離增加，心肌缺血、缺氧耐受性降低，進一步增加了心肌組織的缺血、缺氧，從而使心肌細胞質膜上的心肌肌鈣蛋白釋放。同時，心肌缺氧導致機械應力增加，改變了細胞膜的通透性，使肌鈣蛋白的滲漏增加。尿毒癥性心肌病所致的cTnT升高反映了這種蛋白從肥大的心肌細胞中滲漏，同時表明了尿毒癥患者存在這種微血管病變的可能。

9.左心室舒張功能不全：CKD患者當出現左心室舒張功能不全時，容量負荷增加，彈性肌聯蛋白降解、膠原沉積上調，心肌細胞纖維化進而導致心肌結構及功能障礙，引起心肌損傷，使cTnT水平上調。一項針對ESRD血液透析患者的研究報告表明，血清hs-cTnT可以作為血液透析患者左心室舒張功能障礙的一個生物學標志物[25]。

三、cTnT與CKD患者心血管并發癥相互關系

cTnT與CKD患者心血管并發癥相互作用，密不可分。Hayashi等[26]研究顯示，cTnT的濃度與CKD患者的全因死亡獨立相關。一項針對3218例患者的隊列研究發現，cTnT與CKD患者心血管事件和全因病死率密切相關。對于ESRD血液透析患者，肌鈣蛋白T升高同樣提示預后不良[27]。Martens 等[28]研究顯示，腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)、蛋白尿與心肌亞臨床損傷有關。在對CKD 3～5期的門診患者的研究中，具有較高的左心室重量指數和左心室射血分數的患者發生心血管事件的概率增加，包括死亡、急性心肌梗死、持續性室性心律失常、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、短暫性腦缺血發作及中風等。CKD患者心血管并發癥是限制晚期腎病患者生存的根本因素，而cTnT是CKD患者心血管事件的有力標志物，并且是一個有效且獨立的預測因子。有研究表明，在CKD患者中，cTnT濃度的變化與腎功能的變化有關，當腎功能下降、肌酐明顯升高時，cTnT水平出現升高，升高的幅度受腎功能的影響而變化。來自較大隊列的報告顯示，在矯正分析后，慢性腎臟病患者中hs-cTnT和心血管死亡之間存在獨立關聯[29]。因此，cTnT可以幫助識別在慢性腎臟病患者中心血管疾病風險較高的患者，從而在早期時采取治療手段使患者從中受益。

四、cTnT升高的臨床意義

1.診斷價值：心肌cTnT水平的升高具有臨床診斷價值，可用來預測腎功能不全與急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)事件。目前臨床上，在CKD患者中診斷急性ACS是比較困難，單純依賴ACS臨床癥狀、體征及心電圖對于判別CKD是否合并ACS幫助有限。因此，有研究提出建議設立cTnT的基線水平來區分急性和慢性心肌損傷。美國《國家臨床生化實驗室醫學學會實踐指南》中提到，在ESRD中，用cTn≥20%的動態變化來定義CKD合并ACS的基線水平，以確定心血管風險及病死率。國外有學者亦建議使用0.5μg/L的cTnT閾值來預測慢性腎功能不全和ACS的不良事件。cTnT基線水平的確立對于鑒別疾病類別，及時采取診療手段具有重要意義，血清cTnT高于或者低于閾值都十分重要。

2.預后判決:cTnT是一種敏感而特異性的心肌損傷標志物，并被廣泛作為心血管事件的預測指標。研究指出，肌鈣蛋白升高對CKD患者疾病變化有很強的預測意義，它預示著死亡和心血管事件風險的增加。無癥狀終末期慢性腎臟病患者cTnT水平的升高提示亞臨床心肌壞死或損傷。cTnT任何程度的升高，都代表著臨床亞心肌損傷的存在及心血管危險度的增加，cTnT水平越高，表明心肌損傷越嚴重，心血管事件的發生率及病死率就越高[30]。CKD患者中這種肌鈣蛋白釋放的潛在機制尚未得到充分解釋，但任何可檢測的肌鈣蛋白都與預后有不利影響。在CKD患者中，cTnT對CKD心血管并發癥的嚴重程度具有預示意義，及早地識別CKD中心血管風險較高的患者有助于進行積極且有針對性的治療。

五、展 望

綜上所述，cTnT對CKD心血管并發癥的發生、發展具有預測價值，臨床上通過探討CKD患者cTnT水平的變化，可以辨別CKD是否并發急性ACS，同時可預測疾病的嚴重程度，因此，cTnT可作為心血管事件的敏感標志物。但目前對CKD患者中cTnT水平升高的研究結論尚不一致。首先，對于cTnT水平升高源于骨骼肌及腎清除減少的說法仍尚存爭議，有研究者并不認同。其次，cTnT在CKD中升高的具體生理機制仍然不明朗。此外，CKD患者常需接受各種透析治療，可能不利于直接探討cTnT與心血管系統的作用。因此，仍需開展更大規模基礎和臨床研究，來進一步探討cTnT在CKD中升高的作用機制本質及與慢性腎臟病心血管并發癥的相互作用關系。cTnT在CKD中升高的具體生理及病理機制應該是未來研究領域的重點，多病因聯合治療應成為重要的治療前景，減少cTnT升高，減少CKD患者心血管事件的發生與進展，降低CKD患者心血管風險，從而提高患者的生存率，改善生存質量。