計算機輔助診斷系統在甲狀腺結節超聲診斷中的應用進展

王琳萍 張 波

甲狀腺結節是常見的內分泌腫瘤，在無癥狀人群中約占19%～67% ，但大部分結節為良性，惡性結節不足10%[1]。如何將甲狀腺癌從高發的甲狀腺結節中甄別出來，就顯得至關重要。

超聲是甲狀腺結節首選的影像學診斷方法，所有已知或可疑甲狀腺結節的患者均應行超聲檢查[2]。超聲用于評估惡性腫瘤的風險，結合結節大小、局部侵犯情況、頸部淋巴結是否轉移等推薦細針穿刺活檢，在甲狀腺結節的全程管理中發揮重要作用[3]。然而，對于經驗不足的檢查者來說，準確識別和解讀超聲特征具有挑戰性，易引起觀察者間和觀察者內部的差異，導致不必要的細針穿刺和(或)診斷性手術，故準確診斷甲狀腺結節良、惡性既能讓患者得到及時治療，也能減少醫療資源的浪費和緩解患者不必要的緊張、焦慮情緒。

一、甲狀腺成像中基于人工智能的計算機輔助診斷系統的開發

為減少甲狀腺結節超聲診斷的人員依賴性，規范化超聲圖像的解讀，自21世紀初以來，風險評估系統(risk-stratification systems ， RSS)開始用于甲狀腺結節超聲診斷的有效管理，并由最初簡單分類的定性分級系統發展為定量評分系統，即甲狀腺影像報告與數據系統(thyroid imaging reporting and data system， TI-RADS)，以可疑超聲指標的數量和指標風險評分為依據，進行甲狀腺結節的惡性風險分層[4]。

當今各種TI-RADS分類系統已在實踐中得到廣泛應用。但不足之處在于具有不同風險的Ⅳ類和Ⅴ類甲狀腺結節的臨床處置相同，所以研究者建議采取分級更精細的RSS，以便對甲狀腺結節進行個性化和優化管理[5]。為滿足這一臨床需求，以機器學習(machine learning， ML)和深度學習(deep learning， DL)為核心，基于人工智能(artificial intelligence， AI)的甲狀腺結節計算機輔助診斷系統被引入臨床。AI可以提取和量化關鍵的圖像信息，從而使圖像診斷從主觀的定性分析轉化為客觀的定量分析，因此基于AI的CAD系統可提高醫生超聲診斷準確性并解決分級RSS復雜性的問題，以避免低危結節進行不必要的FNA[6]。

二、計算機輔助診斷系統在甲狀腺結節超聲診斷中的應用現狀及研究進展

1.機器學習及深度學習：基于AI的CAD系統具有兩種核心技術: ML和DL。使用ML技術時，通常是基于超聲特征(例如成分、形狀、邊緣、回聲和鈣化)開發CAD系統，并證明其診斷甲狀腺癌的潛力。基于ML的CAD系統可以為醫生提供參考意見。與ML比較，DL則不需要醫生預處理圖像及選擇特征，降低了對數據質量的要求，可更客觀地分析圖像信息。近期使用DL進行的研究都開發了分類模型，但未提供有關超聲特征的信息[7]。DL的算法目前還屬于黑盒子狀態，其對甲狀腺結節檢出原理尚無法解釋。

2.甲狀腺結節超聲診斷的商業化CAD系統:目前，針對軟件植入和外部驗證問題，已開發出兩種用于甲狀腺結節良惡性診斷的商業化CAD系統。AmCAD-UT(中國臺灣地區AmCAD Biomed公司)是用于超聲診斷甲狀腺結節的商業化CAD系統，旨在使用統計模式識別和量化算法來表征甲狀腺結節，并根據TI-RADS分類提供惡性腫瘤的風險。用于甲狀腺的S-Detect(韓國Samsung Medison公司) 是另一種商業化的CAD系統，應用最為廣泛，已集成到商用超聲平臺中。它使用二分類結果(可能是良性或惡性)或TI-RADS分類結果來顯示超聲特征和可能的診斷。甲狀腺的S-Detect1利用基于支持向量機模型的ML技術，甲狀腺的S-Detect2利用基于卷積神經網絡的DL技術。S-Detect技術診斷甲狀腺的準確性較高，該技術有助于提高低年資醫生診斷的特異性和準確性，與高年資醫生診斷一致性相對較好，未來有助于超聲圖像的標準化判讀[8，9]。

3.CAD系統在甲狀腺結節超聲診斷中的應用現狀:隨著技術的進步，CAD系統在甲狀腺結節超聲診斷中的應用，從只可重點標注惡性程度較高的特征，到實現對整個甲狀腺結節超聲圖像的分析及自動診斷。DL出現之后，計算機輔助甲狀腺結節超聲診斷系統在臨床上的應用取得了質的飛躍。

單一超聲征象計算機化:第一階段的應用主要局限在對甲狀腺結節單個特征的自動化識別方面，從而實現良惡性判斷。單一超聲征象計算機軟件可自動計算感興趣區域內的某個特征值(如回聲、鈣化等)，并輸出量化參數值，從而預測甲狀腺結節良惡性。Choi團隊的研究中，超聲醫生使用計算機軟件手動選擇甲狀腺結節區域，軟件自動識別鈣化并計算一些鈣化指數，從而得出量化鈣化更客觀、更少依賴于操作者，可以提高檢測的敏感度的結論[10]。Meta分析發現最廣泛使用的特征是形狀、邊緣、回聲、鈣化、成分和大小，這些特征應當成為AI模型學習的重點?？v橫比>1表明甲狀腺結節在空間和方向生長上的變異，是惡性腫瘤最具提示性的特征[11]。

自動檢測及自動診斷:隨著ML技術的發展，CAD系統研究已經能實現對整個甲狀腺結節超聲圖像的分析，而不僅限于對單獨超聲特征的定量分析。該技術通常包括圖像預處理、特征提取和數據分類。其中圖像分類即分類器通過數據輸入、監督學習、訓練和反饋等建立未知圖像的自動分類模型。最常見的兩種分類器是支持向量機(support vectors machine， SVM)和人工神經網絡(artificial neural network， ANN)。

SVM旨在間隔最大化的前提下找到一條最優的分割線進行二分類?；赟VM的圖像分析系統用于評估甲狀腺結節的惡性風險時，可從每個結節中自動計算出40個紋理特征，并與SVM算法一起用于圖像分析系統的設計，最高分類準確率為98.65%[12]。，尤其是在甲狀腺結節數據集信息較少的情況下，SVM對甲狀腺結節的檢出對計算機硬件要求較低，成本也低于深度學習；但采用人為設計的特征提取進行選擇，易造成部分結節信息丟失。深度學習則可同時完成結節定位、分割和分類。

卷積神經網絡(convolutional neural network， CNN)屬于深度學習的一種，無需手動選取特征，訓練好權重即得特征分類。Kwon等[13]采用遷移學習方法，用762例患者的甲狀腺橫、縱向超聲圖像預先訓練深度學習模型VGG16，從而使用CNN為甲狀腺超聲圖像分類構建高效、準確的CAD系統。在定位上，由于CNN具有圖像特征位移不變性，學習到的特征可從圖像的不同位置中提取出來，不會因結節位置多變和體積較小導致檢出率下降，具有較好的泛化能力。在結節分類中，深度學習實現從原始圖像輸入到最終分類的映射，消除CAD手工設計特征對最終分類的影響。雖然CNN對圖像物體的分類與定位具有較強的優勢，但對甲狀腺結節的檢出也存在不足，需對醫生標注過的甲狀腺圖像進行學習，而醫生標注質量的高低則直接決定了學習質量及模型的效能。

4.CAD系統在甲狀腺結節超聲診斷中的研究進展：基于AI的CAD系統與RSS在商用超聲機器上的集成，可減少圖像判讀過程中操作人員的依賴性，有助于實時解讀以評估甲狀腺結節患者的惡性腫瘤風險和是否進行FNA，但CAD系統的實際臨床意義需要在不同的臨床環境中進一步驗證。

Choi等[14]應用S-DetectTM模式，納入89例患者共102個甲狀腺結節，研究發現經驗豐富的診斷醫生對甲狀腺癌的診斷特異性及特征曲線下面積明顯高于CAD系統，但兩種方法的診斷敏感度比較差異無統計學意義。另一項研究選取50例患者共117個甲狀腺結節進行診斷，CAD系統的敏感度和特異性與診斷醫生比較差異無統計學意義，提示當CAD系統用于輔助診斷醫生時，醫生診斷敏感度提高，特異性下降[15]。Gao等[16]利用基于多尺度CNN模型建立的甲狀腺癌CAD系統，診斷甲狀腺癌的敏感度、特異性、準確度分別為96.7%、48.5%和82.2%。具有20年甲狀腺超聲經驗的一位醫生利用Kwak-TIRADS、美國甲狀腺協會風險分層、美國放射協會-TIRADS這3種指南單獨對所有結節進行診斷比較，發現CAD系統的敏感度接近超聲醫生，而特異性稍低。Gitto等[17]研究發現，CAD系統與有經驗的超聲醫生在方向、成分、回聲方面和Kwak-TIRADS的觀察者一致性好，而在邊緣方面的一致性差。該研究還比較了CAD系統和醫生的診斷能力，結果發現診斷醫生對需要隨訪或手術的甲狀腺結節的診斷敏感度明顯高于CAD系統，特異性差異無統計學意義。這與Choi等的研究結論大相徑庭，或許是由于兩個研究使用的參考標準不同，且該研究中進行CAD系統處理的兩位醫生診斷甲狀腺結節經驗不足。Li等[18]開發了含超過30萬張圖像的分類模型，直接比較用TI-RADS診斷的醫生和使用二分類結果的CAD系統，結果提示，新開發的CAD系統與熟練的醫生具有相似的敏感度(分別為84.3%～93.4% vs 89.0%～96.9%)以及更高的特異性(分別為86.1%～87.8% vs 57.1%～68.6%)。這一結論存在爭議，例如與此前的研究報道比較，診斷醫生的特異性相對較低(57.1%～68.6%)，以及使用TI-RADS分類的診斷醫生與使用二分類結果的CAD系統之間是否可直接比較有待商榷。但是這項研究在技術性方面的成功值得引起研究者的注意，該研究亟待進一步在不同的地理環境中進行驗證。

后續的研究著眼于醫生的經驗是否會影響CAD系統的診斷結果。Chung等[19]探討CAD系統在甲狀腺結節診斷中是否優于3位具有不同經驗(1個月、4年和7年甲狀腺超聲經驗)的診斷醫生。CAD系統的診斷準確率(88.5%，95%CI：82.7～92.5)不低于甲狀腺超聲經驗較少(1個月和4年)的診斷醫生(83.0%，95%CI：76.5～88.0，P=0.000)，而低于有經驗的診斷醫生(7年)(95.8%，95%CI:91.4～98.0，P=0.138)，該系統可為經驗較少的甲狀腺超聲工作者提供甲狀腺惡性結節診斷決策支持。一項多中心前瞻性研究中，494例患者(565個甲狀腺結節)于2019年1～9月在4家醫院接受了超聲檢查后的手術或活檢。計算CAD系統和診斷醫生的診斷準確率指標，并與病理結果進行比較。結果表明CAD系統的診斷準確率與高年資診斷醫生相當，特異性高于低年資診斷醫生(87.5% vs 70.4%，P=0.03)。CAD系統的敏感度低于高年資和低年資診斷醫生，但差異無統計學意義(76.9% vs 86.9%，P>0.5；76.9% vs 82.6%，P>0.5)[20]。

綜上所述，不同版本的CAD系統診斷效率接近或略低于高年資醫生，但是明顯高于低年資醫生。然而，由于分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌總體比例90%以上，預后好，病死率低，許多研究者傾向于將高特異性作為減少不必要的FNA的方法。因此可以使用CAD系統作為高敏感度的篩查工具，以協助初級醫療中心經驗較少的操作員。關于是否進行FNA可參考甲狀腺成像專家的建議從而增加診斷的特異性?？傊?，計算機輔助診斷系統對低年資診斷醫生具有重要的輔助診斷價值，其在臨床的應用具有廣闊的前景，然而它的應用也面臨很多挑戰及局限性。

三、挑戰及局限性

CAD技術的局限性和超聲檢查的性質對超聲AI的發展和臨床應用提出了挑戰。(1)CAD技術無法全面評估血流和硬度等信息，也無法將癥狀和體征納入考慮范圍內。(2)AI的輸出結果通常以概率形式呈現，概率尺度的準確性很大程度上受到基線特征和臨床環境的影響。用于醫學診斷和預測的AI算法的可推廣性有限，不同患者和醫院之間的AI準確性具有顯著差異，即“過擬合”。這種局限性在超聲檢查的AI算法上尤其明顯，因為超聲檢查廣泛使用于各種臨床環境和患者，由具有不同專業知識的各種醫療專業人員執行，超聲的操作者依賴性引入了額外變異。超聲檢查系統也比CT或MRI更加多樣化，具有更多的供應商和版本。故掃描和圖像采集的標準化對于AI在超聲中的成功應用至關重要。(3)即使系統是使用相對較小的樣本量開發的，但在大多數情況下仍缺乏測試和驗證數據集。近期一項回顧醫學影像診斷AI算法的系統評價分析發現，只有6%發表在同行評議期刊上的此類研究進行了某種形式的外部研究驗證(無論在方法上是否充足)。(4)雖然人們期望AI有助于經驗不足的檢查者進行診斷，然而未接受專業培訓的人員在使用AI時會出現解讀困難，且傾向于未進行必要的評估便直接采納AI的結果，這最終將影響超聲檢查報告的準確性。雖然將AI引入醫學的路上仍然困難重重，但是挑戰就是機遇，突破就會成長。

四、展 望

醫療領域的AI研究正在迅速發展并出現了許多潛在的應用前景。首先，超聲對操作者的依賴性使得驗證AI的前瞻性研究顯得尤為必要。AI的作用不僅取決于技術分析能力，還取決于計算機化結果如何呈現給醫師進行診斷?？紤]到在采集超聲圖像以及實時檢查過程中結合AI做出決策時的操作人員依賴性，回顧性收集圖像的分析與真實臨床環境之間比較差異可能有統計學意義。到目前為止，超聲AI的研究主要集中在回顧性研究，應該進行更多涉及檢查者和AI系統之間的實際交互的前瞻性研究。其次，過度擬合的問題強調了AI算法在各種實際臨床環境中的充分外部驗證的重要性。未來超聲的AI研究除了開發新的算法外，還應強調對已開發算法的外部驗證。嚴格的外部驗證有助于明確AI算法何時可保持其預期精度，從而有助于確保醫生安全有效地使用CAD系統[21]。

綜上所述，對于診斷醫生來說，了解CAD技術的優缺點，最大限度地利用其輔助診斷甲狀腺病變的功能是非常重要的?；趯Τ暀z查的性質的認識，未來需要關注以下問題。超聲檢查本身和相關的臨床和流行病學方面的知識、掃描和圖像采集的標準化、AI算法充分外部驗證等都尤為重要。還應進行涉及操作者和AI系統之間實際相互作用的前瞻性研究，而不僅僅是分析回顧性收集的圖像。AI初入臨床實踐便已取得可觀的成果，應用于超聲檢查的具體例子在未來還會繼續增加，相信計算機輔助診斷系統終將成為診斷醫生的第三只眼。