肝硬化食管胃底靜脈曲張出血篩查模型的構(gòu)建

薛英韜 朱炳喜

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal-gastro varices bleeding，EGVB)是肝硬化患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，病死率高達20%～35%[1]。首次EGVB一旦發(fā)生，其第1年再出血發(fā)生率高達50%～60%，病死率約33%，即使采取了合適的二級預(yù)防治療措施，再出血風(fēng)險仍超過40%[2]。但如能對出血高危人群中采取合適的一級預(yù)防措施進行干預(yù)，可以有效降低首次出血的發(fā)生率和出血后的病死率[3]。因此早期篩查出EGVB高?；颊卟⑦M行提前干預(yù)具有重要的臨床意義。目前國內(nèi)外指南均建議肝硬化患者應(yīng)定期行胃鏡篩查以評估發(fā)生EGVB的風(fēng)險，但胃鏡檢查昂貴的價格以及不良的體驗使相當一部分患者難以做到定期胃鏡檢查，同時其相對較多的禁忌證及本身具有誘發(fā)出血的風(fēng)險亦使得內(nèi)鏡檢查在部分人群中的運用受到限制。尋找更加簡單方便、經(jīng)濟安全的早期篩查方法有補充甚至替代胃鏡檢查的臨床應(yīng)用前景。本研究將分析脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS與肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血的關(guān)系來為其對預(yù)測肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血的價值提供參考，并建立一個篩查模型旨在篩查EGVB高危人群，以達到對EGVB高風(fēng)險患者的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的目的，從而降低肝硬化患者EGVB的發(fā)生率及病死率。

對象與方法

1.研究對象：隨機納入2019年1月～2020年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的169例肝硬化住院患者。

2.納入標準：(1)肝硬化病例均符合2020年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會的肝硬化診斷指南中肝硬化診斷依據(jù)[4]。(2)食管胃底靜脈曲張出血病例均符合肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019版)的診斷標準[5]。

3.排除標準：(1)排除合并患有可影響脾臟大小、門靜脈內(nèi)徑、血項的其他疾病的患者，如感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴重心臟、腎臟疾病等。(2)排除已經(jīng)進行過相關(guān)內(nèi)鏡、介入或者手術(shù)干預(yù)過的患者。(3)排除住院期間未行血常規(guī)、消化系彩超及胃鏡檢查以及病史資料不完整的患者。

4.研究方法：(1)收集徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院符合入選標準的肝硬化病例的臨床資料，包括：①基本資料：年齡、性別、肝硬化病因、病程；②影像學(xué)檢查資料：脾臟直徑(入院后首次超聲檢查測量的脾臟上極最高點至脾臟下極最低點的距離)、門靜脈內(nèi)徑(入院后首次超聲檢查測量的肝外下腔靜脈前方門靜脈主徑最寬處的內(nèi)徑)；③血清學(xué)檢查資料：入院后首次血常規(guī)中的血小板計數(shù)、單核細胞百分比、分葉中性粒細胞百分比。(2)將發(fā)生過1次或多次食管胃底靜脈曲張出血的病例納為出血組，將從未發(fā)生過食管胃底靜脈曲張出血的病例納為對照組。(3)分別記錄超聲檢查中兩組的脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑，計算P2/MS值[血小板計數(shù)(×109/L)2/單核細胞百分比(%)×分葉中性粒細胞百分比(%)]。

結(jié) 果

1.兩組基本情況比較：2019年1月～2020年12月，共收集有效病例169例，其中出血組患者92例，男性62例(67.4%)，女性30例(32.6%)，患者平均年齡51.03±11.49歲；對照組患者77例，男性49例(63.6%)，女性患者28例(36.4%)，平均年齡52.66±14.80歲。本研究收集肝硬化病例的病因包括病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化、自身免疫性肝硬化、肝豆狀核變性肝硬化以及隱源性肝硬化，詳見表1。兩組的性別、病因比較使用卡方檢驗，年齡比較使用t檢驗，病程比較使用Mann-WhitneyU檢驗。兩組的性別、年齡、病因比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，病程比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

2.兩組的脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS比較：脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑的檢驗均采用t檢驗，P2/MS的檢驗采用Mann-WhitneyU檢驗。出血組與對照組脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 出血組與對照組患者脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS比較

3.建立篩查模型：對脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS、肝硬化病程進一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示脾臟直徑增大、門靜脈內(nèi)徑增寬、P2/MS降低是肝硬化EGVB發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。根據(jù)各變量的回歸系數(shù)得出肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的Logistic回歸方程：logit(P)=0.224X1+3.199X2-0.023X3-6.879，其中X1為脾臟直徑，X2為門靜脈內(nèi)徑，X3為P2/MS，詳見表3。

表3 出血組與對照組多因素Logistic回歸分析

4.脾臟直徑、門靜脈直徑、P2/MS和篩查模型之間的比較：繪制出脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS以及篩查模型的ROC曲線，出血組與對照組脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS以及篩查模型鑒別的最佳截斷值分別為14.55、1.35、12.24和0.02，敏感度分別為78.3%、50.0%、70.7%和80.4%，特異性分別為67.5%、84.4%、71.4%和79.2%，曲線下面積分別為0.790(標準誤=0.035，P=0.000，95%CI：0.722～0.858)、0.747(標準誤=0.037，P=0.000，95%CI：0.675～0.820)、0.719(標準誤=0.041，P=0.000，95%CI：0.639～0.798)、0.833(標準誤=0.032，P=0.000，95%CI：0.770～0.895)，詳見表4、圖1。

表4 脾臟直徑、門靜脈直徑、P2/MS和篩查模型的比較

圖1 脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS和篩查模型的ROC曲線

討 論

肝硬化是常見的由1種或多種因素引起的嚴重肝臟損傷，在我國主要由病毒性肝炎引起，其病理特征為肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖。當進展至失代償期時，常伴有肝功能重度損傷及門脈高壓，容易發(fā)生消化道出血、膽石癥、感染、肝性腦病、門靜脈血栓、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征等并發(fā)癥，其中食管胃底靜脈曲張出血在肝硬化并發(fā)癥中具有發(fā)生率高、起病急、病死率高的特點。有研究提出脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS(血常規(guī)中血小板2/單核細胞百分比×分葉中性粒細胞百分比)可以評估EGVB的風(fēng)險，但其預(yù)測價值仍有待于進一步驗證[6 ～ 8]。本研究通過統(tǒng)計分析來研究脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS與EGVB發(fā)生的關(guān)系，并據(jù)此建立篩查模型用于篩查EGVB高?；颊?。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，出血組男性占比67.4%，對照組男性占比63.6%，兩組男性患者比例皆明顯高于女性患者。根據(jù)國內(nèi)外多項肝硬化的流行病學(xué)研究顯示，男性占比為58.19%～67.89%，顯著多于女性[9～11]。這些研究結(jié)果提示納入本研究的兩組的患者男性比例大于女性的原因是肝硬化具有男性多于女性的流行病學(xué)特征，性別可能是肝硬化的危險因素。但本研究顯示出血組與對照組之間患者的性別、年齡的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，這與劉麗敏等[12]的研究結(jié)果一致，說明性別、年齡不是肝硬化患者發(fā)生EGVB的危險因素。

根據(jù)本研究的結(jié)果，出血組與對照組的脾臟直徑比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)，證實脾臟直徑可以用于評估EGVB的發(fā)生風(fēng)險，EGVB高危人群的脾臟直徑篩查截點位于14.55cm，即脾臟直徑>14.55cm時出血的可能性大，<14.55cm時出血的可能性小，此時ROC曲線下面積為0.790，敏感度為78.3%，特異性為67.5%。脾臟直徑能預(yù)測EGVB發(fā)生的原因之一在于肝硬化患者的脾靜脈回流阻力增大以及門靜脈壓力逆?zhèn)髦疗⑴K，使得脾臟被動腫大亢進，血液中血小板破壞增多，隨著脾大不斷進展，血小板持續(xù)減少，包括EGVB在內(nèi)的各種出血風(fēng)險均增加。另一方面，脾大也會大量破壞白細胞，導(dǎo)致并發(fā)感染的可能性增加，易導(dǎo)致敗血癥發(fā)生，細菌在血液中產(chǎn)生的毒素可刺激肝細胞腫脹、肝竇微血栓形成而導(dǎo)致肝血管阻力增加，門靜脈壓力升高，是增加EGVB風(fēng)險的另一個原因。此外，馬沙沙等[13]研究表明，脾臟直徑與食管胃底靜脈曲張的發(fā)生有顯著相關(guān)性，肝硬化患者脾臟直徑越大，其食管胃底靜脈曲張的可能性越大。而彭湃瀾等[14]研究表明食管胃底靜脈曲張一旦發(fā)生，患者發(fā)生EGVB的可能性將明顯增加。據(jù)此，脾臟直徑一定程度上可以預(yù)測EGVB的發(fā)生，這與本研究的結(jié)果相符。

門靜脈高壓是導(dǎo)致EGVB的主要原因[15]。通過測定門靜脈壓力來預(yù)測EGVB的發(fā)生是一條顯而易見的思路，門靜脈壓力>10mmHg即可認為存在門靜脈高壓[16]。Turco等[17]研究認為，隨著門脈壓力的增高，肝硬化患者發(fā)生EGVB的危險性也會增大，門脈壓力>16mmHg(1mmHg=0.133kPa)已經(jīng)可以認為是EGVB發(fā)生的危險因素。盡管目前已有多種門靜脈壓力測量方法，其中測量肝靜脈壓力梯度是目前公認的評估門靜脈高壓的金標準，但其作為有創(chuàng)檢查以及費用等因素的影響下我國臨床上并未能推廣。吳國興等[18]研究發(fā)現(xiàn)，觀察門靜脈增寬的幅度可對患者門靜脈高壓做出準確評估，因此可以通過測定門靜脈內(nèi)徑來間接判斷患者是否存在門靜脈高壓，進而預(yù)測EGVB的發(fā)生。也有研究持有不同觀點，認為門靜脈內(nèi)徑大小除受到門靜脈壓力大小影響以外，亦有患者年齡、性別、身高、地域因素等多方面的影響，將門靜脈內(nèi)徑作為診斷門靜脈高壓的依據(jù)之一，其精準度有爭議[19]。本研究結(jié)果顯示，出血組與對照組的患者的門靜脈內(nèi)徑比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)，該結(jié)果支持了吳興國等[18]的觀點，證實門靜脈內(nèi)徑仍可以用于預(yù)測EGVB的發(fā)生。當患者的門靜脈內(nèi)徑>1.35cm時，患者具有較大的出血可能，反之則出血可能性較小，以該點為最佳預(yù)測點時，ROC曲線下面積為0.747，敏感度為50.0%，特異性為84.4%。

P2/MS最早是由Lee等[20]提出可反映肝病患者肝纖維化及食管胃底靜脈曲張的程度。Topal等[8]進一步研究發(fā)現(xiàn)，P2/MS與EGVB的發(fā)生呈負相關(guān)，這與本研究的結(jié)果相符合。本研究結(jié)果示出血組與對照組的P2/MS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)，當P2/MS>12.24的患者出血風(fēng)險較低，否則即認為有較大出血風(fēng)險，該截點的ROC曲線下面積為0.719，敏感度為68.8%，特異性為71.7%。P2/MS能夠反映EGVB發(fā)生可能的原因：①血小板能修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，同時也參與機體大部分止血和凝血過程，肝硬化患者血小板的減少將使EGVB的風(fēng)險大大增加；②中性粒細胞及單核細胞是機體非特異性免疫的重要組成部分，肝硬化患者由于免疫功能降低、腸黏膜屏障破壞、門腔側(cè)支循環(huán)形成，使腸道細菌、毒素等抗原物質(zhì)易通過門體側(cè)支循環(huán)進入體循環(huán)，易導(dǎo)致敗血癥等各種感染并增加EGVB發(fā)生的風(fēng)險，同時也刺激了中性粒細胞和單核-吞噬細胞的增生[17]。而中性粒細胞激活增殖后的氧化殺菌作用及產(chǎn)生的炎性因子能損傷血管內(nèi)皮，改變血小板的止血活性，進一步增加EGVB發(fā)生的概率。

盡管目前針對EGVB高危人群檢查的最有效手段仍是胃鏡，但我國作為人口大國人均醫(yī)療資源十分緊張，而我國肝硬化人群又非常龐大，對所有肝硬化患者普及定期的胃鏡檢查極為困難。首先利用簡單方便的無創(chuàng)指標來初步篩查出肝硬化患者中的EGVB高危人群，不僅能科學(xué)方便地找出肝硬化患者中的部分重點人群優(yōu)先進行定期胃鏡檢查，其本身也有取代胃鏡成為提前采取干預(yù)手段預(yù)防EGVB發(fā)生的參考依據(jù)的前景。

本研究通過t檢驗、Logistic回歸分析以及ROC曲線等統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，發(fā)現(xiàn)脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS有一定的獨立預(yù)估肝硬化患者胃底食管靜脈曲張出血的價值，但準確度仍顯不足，因此聯(lián)合脾臟直徑、門靜脈內(nèi)徑、P2/MS構(gòu)建新的出血評估模型用于更好地篩查EGVB高危人群。新建立的篩查模型的臨界值為0.02，最大曲線下面積為0.833，敏感度為80.4%，特異性為79.2%，相比較于各獨立指標具有更大的曲線下面積和較高的敏感度及特異性。能夠達到初步篩查EGVB高危人群的目的。該模型的優(yōu)點是模型中的各指標都易于收集、檢查費用低且患者依從性較好，具有一定的臨床應(yīng)用意義。但也有樣本量不大、納入因素少等不足，因而仍需開展更多具有前瞻性、大樣本量的研究予以證實。