酒石酸布托啡諾對老年患者丙泊酚靶控靜脈滴注時EC50的影響

韋凱斌 馬家慧 吳立新 林宏凱 王漢歡

我國老年患者進行手術的數量逐年增加，老年患者多器官功能減退，使得他們對于麻醉藥敏感度和代謝情況均發生變化。老年患者的麻醉藥物首先要考慮起效迅速、蘇醒快且對血流動力學影響較小，維持圍術期呼吸循環系統平穩尤為重要。丙泊酚是臨床麻醉應用中最廣泛的一種快速、短效靜脈麻醉藥。丙泊酚常用的靜脈滴注方式有人工靜脈滴注、恒速靜脈滴注以及靶控靜脈滴注(target controlled infusion, TCI)。TCI是以效應室或血漿藥物濃度為依據，基于藥代動力學模型自動計算并控制靜脈滴注速率，以達到所需的鎮靜和鎮痛深度的麻醉技術[1]。有研究表明右美托咪定作為一種胸椎旁阻滯麻醉的輔助用藥可以顯著降低丙泊酚應用于乳腺癌根治術患者全身麻醉喉罩成功插入所需的EC50，但是使用右美托咪定比起未使用者平均動脈壓和心率均顯著降低[2,3]。布托啡諾鎮痛作用強，與芬太尼麻醉效果相似，但在呼吸和不良反應方面較芬太尼更安全。Chang等[4]曾研究探討丙泊酚和布托啡諾聯合應用在腹腔鏡手術中的安全性和有效性，但無統一結論，并且尚無研究探討酒石酸布托啡諾用作老年人全身麻醉輔助用藥時，對丙泊酚EC50以及患者血流動力學的影響。本研究將探討酒石酸布托啡諾對丙泊酚TCI時意識消失的EC50，對全身麻醉起效前后血流動力學的影響，為老年患者臨床麻醉誘導前靜脈滴注布托啡諾提供適宜劑量指導。

對象與方法

1.研究對象:本研究通過中山市人民醫院進行人群招募，選擇擬擇期氣管插管全身麻醉下行手術的患者120例。納入標準如下：①年齡60～75歲;②ASA Ⅰ～Ⅱ級;③Mallampati氣道分級Ⅰ～Ⅱ級;④18≤BMI≤28kg/m2。排除標準包括：局部或全身麻醉藥(包括丙泊酚)過敏史、未規律控制的高血壓或糖尿病、心動過緩、心房傳導阻滯、腦血管病、周圍神經病變、心理疾病、肝腎功能異常、凝血障礙、長期服用麻醉鎮靜劑或乙醇、胃食管反流病和頸部活動度受限。本研究通過中山市人民醫院醫學倫理學委員會批準，所有的研究對象均簽署知情同意書。

2.研究分組：術前探視患者，交代本研究的目的，征得患者知情同意并簽署書面的同意書。利用數字表法按1∶1∶1∶1隨機分為對照組和3個實驗組，實驗組(5B組、10B組和15B組)分別靜脈泵注5、10和15μg/kg負荷劑量的布托啡諾(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字：H20020454)，對照組予等容量的0.9%氯化鈉溶液。

3.研究方法:麻醉過程采用雙盲方法。由數據記錄者根據患者體重及所在分組計算所需布托啡諾總量并用0.9%氯化鈉溶液稀釋至20ml，實驗組(5B組、10B組和15B組)分別靜脈泵注5、10和15μg/kg負荷劑量的布托啡諾(泵注時間5min)，對照組予等容量的0.9%氯化鈉溶液。布托啡諾用藥10min后連接靶控靜脈滴注泵，靶控靜脈滴注丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字：J20160360)。根據預實驗結果，丙泊酚各組的初始靶控靜脈滴注濃度均為4μg/ml。待注射泵顯示的效應室濃度達到所設定值時，由數據記錄者應用警覺性評分(observer′s assessment of alertness/sedation Scale OAA/S)判斷患者鎮靜意識狀態。采用Dixon上下序貫方法調整靶濃度，以0.5μg/ml間隔調整濃度，直至每組出現6個陰陽拐點。患者意識消失的判斷標準為OAA/S評分為1分，若患者意識消失則判斷為陽性，則下1例患者的設定效應室濃度減低1個梯度，反之則提高1個梯度。

4.指標收集：收集患者的年齡、體重、身高、肝功能和腎功能等信息。監測記錄的指標包括ECG、HR、NBP、SpO2和BIS。在3個時間點記錄收縮壓(SBP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和BIS：T1(基線，麻醉前)、T2(給予布托啡諾10min后)和T3(丙泊酚TCI達到設定的靶濃度時)。識別嚴重并發癥并及時處理。HR<45次/分為心動過緩，予阿托品0.3～0.5mg靜脈注射，直至HR>45次/分。當患者低血壓時，即MAP<60mmHg或血壓降幅超過麻醉前20%，靜脈注射麻黃堿(10mg)至MAP>60mmHg。記錄研究過程中的所有聯合用藥，包括阿托品和麻黃堿。若研究過程中患者出現心動過速(HR≥120次/分)或高血壓(SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg)，該患者退出研究，下1例患者重復此濃度。

5.統計學方法：用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析。用改良的Dixon上下序貫方法確定丙泊酚的EC50和EC95。運用定量反應模型(Probit分析)來確定50%和95%患者意識消失的有效濃度(分別為EC50和EC95)。采用方差分析分析4組之間年齡、身高、體重、收縮壓、心率、血氧飽和度、肝功能和腎功能等定量資料。用χ2檢驗比較ASA分級和Mallampati氣道等級是否有差異。采用重復測量的方差分析分析血氧飽和度等指標隨時間變化趨勢，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本人口學特征:本研究共納入120例研究對象，每組30例，所有患者均順利完成研究，未有脫落病例。患者平均年齡為70.3±12.4歲，平均體重為65.5±8.6kg，平均身高為161.8±6.9cm，平均AST為26.3±16.2U/L，平均ALT為25.5±11.8U/L，腎功能Ccr為58.5±12.6μmul/L，BUN為5.3±1.2mmol/L。4組患者在年齡、身高、體重、肝功能、腎功能等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，4組之間保持均衡(表1)。

2.不同濃度布托啡諾對丙泊酚EC50的影響:各組30例均有分布意義，納入結果計算，對照組能夠達到意識消失的丙泊酚效應室濃度EC50為4.82μg/ml(95%CI: 3.22～6.42μg/ml)。布托啡諾3個處理組達到意識消失的丙泊酚濃度EC50最低的是15B組，顯著低于5B組和對照組，但是與10B組比較差異無統計學意義(圖1)。

圖1 在相應作用濃度受試者對丙泊酚的反應對照組等容量的0.9%氯化鈉溶液和丙泊酚；實驗組分別靜脈泵注5、10和15μg/kg負荷劑量的布托啡諾和丙泊酚。4組達到意識消失的丙泊酚EC50分別為4.82μg/ml、3.62μg/ml、1.82μg/ml和1.62μg/ml

3.脈搏SpO2、SBP和HR分析：與基線T1時點比較，4組在T2時點SpO2均無顯著下降。15B組在T3時點的SpO2較T1時點顯著下降，其余3組比較差異無統計學意義。對照組出現1例，15B組出現2例SpO2低于90%，予開放氣道、調大氧流量后改善。15B組出現1例血壓降低至基礎血壓80%以下，予10mg麻黃素靜脈注射后改善，而10B組SpO2下降幅度小于15B組。與T1時點比較，4組的SBP和HR在T2時點無顯著下降，而在T3時點各組的SBP和HR均較T1時點有顯著下降(表2)。

表2 對照組和實驗組SBP、HR和SpO2(%)比較

4.血管活性藥物及不良反應:4組需要血管活性藥物的患者數如表3所示。研究過程中所有病例均未出現嗆咳、惡心、嘔吐、反流誤吸等并發癥。研究中未出現心動過速或高血壓病例，對照組有1例患者出現血壓下降超過術前基礎值20%，經血管活性藥物處理后迅速恢復正常，且術后未出現相關并發癥。

表3 對照組和實驗組需要血管活性藥物的患者數[n(%)]

討 論

老年患者麻醉過程中的高風險引起人們的普遍關注。老年患者對麻醉藥物敏感度及藥物代謝改變，增加了維持平穩麻醉的難度。老年患者的麻醉藥物選擇首先要考慮起效迅速、蘇醒快且對血流動力學影響較小，維持圍術期呼吸循環系統平穩尤為重要。然而麻醉誘導氣管插管過程對老年患者的刺激產生的應激反應、加上本身伴有心血管等基礎疾病多，血流動力學變化大等因素，使得提高老年麻醉患者安全性成為麻醉研究的重點問題。

本研究旨在探討老年患者全身麻醉時布托啡諾聯合用藥對丙泊酚達到意識消失時EC50的影響。Dixon上下序貫法是一種簡單而有效的研究EC50的方法，能夠通過較小的樣本量充分研究數據，這一方法在納入樣本后需要至少6個代表有效/無效的轉折點，該方法優勢在于可以充分利用已有的數據，減少研究樣本量，結果準確，操作可行[5]。

本研究的結果表明，與10μg/kg的布托啡諾配伍時，能顯著降低意識喪失所需的丙泊酚的EC50，與15μg/kg的布托啡諾降低丙泊酚EC50的效果接近，而又不會引起SpO2的明顯下降。既往臨床研究已經表明布托啡諾與其他麻醉藥物合用時能夠減輕藥物不良反應。例如，布托啡諾與嗎啡聯用，能降低嗎啡引起的瘙癢，減輕疼痛、術后惡心和疼痛，故布托啡諾在臨床上適合與其他麻醉藥物聯合使用[6]。丙泊酚臨床應用越來越多，得益于其藥代動力學上的優勢，即快速起效和蘇醒的特性，但其與劑量相關的呼吸、循環抑制問題增大了麻醉的風險。雖然通過改變給藥方式如靶控靜脈滴注能有效降低發生率及程度，但仍未能達到理想狀態。而通過與布托啡諾的配伍合用，能顯著降低使患者意識消失的丙泊酚靶控靜脈滴注濃度，進一步降低了呼吸、循環抑制的發生率及程度，提高臨床使用的安全性。

在本研究中以效應室濃度為設定的研究靶目標，本研究從一個初始的濃度進行泵注，使得血藥濃度逐步增加，然后藥物可以向著效應室進行分布性的流動，研究中可以使得各房濃度快速與血濃度達到一定的平衡，在假定的開始濃度基礎上逐漸的進行上調，使血漿濃度與效應室濃度進一步升高，直至達到有效地藥物濃度[7,8]。研究中以低濃度進行階梯式遞增誘導，可以有效的避免血藥濃度上升速度過快，從而導致血流動力學不穩定。這種麻醉誘導方式可以快速地改變效應室的濃度，同時可以據將藥物總劑量、總給藥時間、效應室濃度具體客觀地呈現出來，利于濃度數據分析計算[9,10]。

本研究的不足之處在于研究局限于麻醉誘導期間患者開始麻醉至意識消失之間，觀察時間較短，且未對手術因素及麻醉過程進一步限定，因而無法對術后患者狀況進行評估，存在局限性。另一方面，納入分析的患者僅來自于中山市人民醫院一家醫院，數據可能會存在偏移，代表性可能較差。

綜上所述，布托啡諾能顯著降低丙泊酚用于老年人全身麻醉的靶控靜脈滴注濃度。與10μg/kg布托啡諾聯合使用時，使患者意識消失的丙泊酚EC50與15μg/kg布托啡諾聯合使用時比較，差異無統計學意義，而血氧飽和度降低的風險顯著降低。因而10μg/kg布托啡諾聯合丙泊酚靶控靜脈滴注，其不良反應更小，安全性更高。