DPN患者周圍神經傳導速度的影響因素及預測價值分析

梁玲霞 趙 猛 李樹法 李 偉

糖尿病周圍神經病變(DPN)是持續的高糖血癥通過影響各種代謝途徑造成周圍神經系統損傷的一種疾病，據統計DPN在糖尿病患者中的發生率已高達60%，成為最常見的慢性并發癥之一[1]。臨床中DPN常通過相應的臨床表現及肌電圖檢測來進行診斷，但由于患者早期臨床癥狀隱匿不易發覺，且肌電圖檢查為有創操作，有部分患者不耐受，常因拒絕檢查而延誤診療。本研究旨在通過利用常見臨床指標來預測DPN的發生風險，以達到對高危人群進行及早干預的目的。

對象與方法

1.研究對象：選取2018年5月～2019年8月筆者醫院內分泌科住院患者為研究對象，198例研究對象中，DPN組患者111例，平均年齡為58.66±11.50歲，病程9(5,15)年；NDPN組患者87例，患者平均年齡為49.64±11.30歲，病程3(0.5,7.0)年。研究對象的納入標準：①既往明確診斷為T2DM；②診斷時或之后出現肢體疼痛、麻木、感覺異常等神經受損的臨床癥狀；③肌電圖中有2條或2條以上周圍神經傳導速度減慢(上肢周圍神經傳導速度<45m/s),下肢神經傳導速度<40m/s為周圍神經傳導速度異常)。排除標準：①1型糖尿病(T1DM)、特殊類型糖尿病、繼發性糖尿病及妊娠糖尿病者；②既往有自身免疫性疾病者；③并發T2DM酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷等急性并發癥者；④電解質紊亂或存在其他內分泌疾患者；⑤近期出現各種急性、慢性重度感染，創傷、手術者；⑥其他病因導致的周圍神經病變；⑦資料不全者。

2.研究方法：所有實驗室指標均為研究對象晚上10：00時后禁食、禁水，于次日清晨8：00時空腹狀態下采集肘窩正中靜脈血檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C-肽(FC-P)、餐后2h C-肽(2h C-P)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、K+、Na+、尿微量白蛋白(UMA)，計算血漿滲透壓(POP)=(Na++K+)×2+空腹血糖+尿素氮(mmol/L)。HbA1c由全自動糖化血紅蛋白分析儀(瑞士羅氏公司)檢測，采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)放射免疫法測定尿微量白蛋白,羅氏Cobase602全自動電化學免疫分析儀檢測血糖、血脂、肝、腎功能等。采用筆者醫院丹麥Keypoint肌電圖誘發電位儀進行周圍神經傳導速度(NCV)的監測，注意檢查前無劇烈運動、無肌肉拉傷等外界因素干擾，在室溫21～26℃范圍內，由專業人員操作。

結 果

1.一般臨床資料比較:DPN組患者的年齡、病程、FBG、HbA1c、UMA、POP明顯高于NDPN組，FC-P、2h C-肽、雙側腓總神經MCV、雙側腓腸神經SCV、正中神經MCV、正中神經SCV低于NDPN組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

2.周圍神經傳導速度的多元線性回歸分析:以患者周圍神經傳導速度為因變量，部分臨床指標為自變量進行多元線性回歸分析后發現，T2DM患者的年齡、HbA1c、2h C-肽、UMA是周圍神經傳導速度異常的影響因素，詳見表2。

表2 周圍神經傳導速度的多元線性回歸分析

3.影響因素對DPN的預測價值分析:為研究這些影響因素對診斷DPN是否具有預測價值，對其進行ROC曲線分析發現,年齡、HbA1c、2h C-肽、UMA預測DPN的曲線下面積分別為0.700(P=0.000)、0.673(P=0.000)、0.763(P=0.000)、0.651(P=0.000)，詳見表3、圖1。

表3 獨立危險因素預測DPN的ROC曲線分析

圖1 不同危險因素的ROC曲線比較

4.DPN風險預測模型構建及評估:為進一步探究DPN有效的預測因素，現將上述4個影響指標納入二元Logistic回歸分析中發現，年齡、HbA1c、2h C-肽、UMA是DPN發生的獨立危險因素。在此基礎上，聯合獨立危險因素構建Logistic回歸模型進行DPN風險預測，建立的模型方程為Logit (P)=0.086×年齡+0.143×糖化血紅蛋白-0.396×餐后2h C-肽+0.040×尿微量白蛋白-4.987，詳見表4。繪制預測P值的ROC曲線顯示,預測概率P值AUC為0.86，預測P值截斷值為0.70，詳見圖2。

表4 預測模型多因素Logistic回歸分析結果

圖2 預測模型的ROC曲線

討 論

我國T2DM的發生率已經從過去的0.67%上升至10.40%，越來越多的人受其及其并發癥的影響[3]。DPN作為T2DM最嚴重、最常見的慢性并發癥，治療不當可直接導致患者殘疾或死亡。

在出現周圍神經損傷的患者中發現，其感覺神經、運動神經和自主神經等均可受累，其中感覺神經的損害最為明顯[4]。本研究在對兩組患者的周圍神經傳導速度進行組間比較分析時發現，DPN組患者的雙側腓腸神經SCV低于NDPN組，且與雙側腓總神經MCV[42(38，45)m/s]比較，雙側腓腸神經SCV[33.5(30，36)m/s]減慢更為顯著，這與瑪依努爾·買買提明等[5]的研究結果一致。這是因為周圍神經的感覺神經處于背根神經節，且纖維直徑比運動神經纖維更為纖細，使得各種代謝產物、糖脂毒性物質透過神經-組織屏障更容易對感覺神經造成影響，導致感覺神經最早出現損傷，肌電圖檢測時表現為神經傳導速度的減慢[6]。Hussain等[7]研究發現，在T2DM病程較短的患者中，下肢神經較上肢更早出現異常，尤其以腓腸神經傳導速減慢最為顯著。腓腸神經容易受損這可能與其解剖位置有關，對于糖尿病這類代謝性疾病，周圍神經代謝所需物質本身存在缺乏，而腓腸神經位于肢體末梢，營養物質更為不足，最易受到損害。如若不及時的進行診斷、干預，隨著T2DM病程的延長，上肢周圍神經也會逐步受累，嚴重時可影響患者日常生活。

DPN的致病因素較多且發病機制十分復雜，在使用鏈脲佐菌素誘導發生糖尿病的動物實驗中發現,高糖狀態下的小鼠大在4周左右就會出現周圍神經傳導速度的減慢，8周左右出現熱痛覺的異常，在血糖控制不佳或未經胰島素降糖治療的糖尿病小鼠中神經傳導速度的減慢程度更為明顯，說明在高糖血癥的個體中，神經傳導速度的減慢可能要早于相應的臨床癥狀[8]。糖尿病患者體內持續高糖狀態通過影響糖脂代謝、氧化應激、炎性反應、神經營養因子、神經免疫等，造成周圍神經損傷，在DPN的發生、發展中起到重要影響作用[9]。本研究分析結果顯示，FBG、HbA1c是DPN發病的獨立危險因素，這在Nie等[10]的研究中也得到證實。在使用HbA1c單獨預測或與年齡、2h C-P、UMA聯合預測DPN的價值均具有統計學意義，且聯合預測效能高于獨立危險因素的單獨預測價值。

研究發現，T2DM患者體內的血清C-肽水平越低，DPN的臨床分期越嚴重[11]。本研究分析顯示DPN組患者的FCP、2h C-肽水平均低于NDPN組，且2h C-肽是DPN發生的獨立危險因素，在對T2DM患者預測周圍神經損傷中具有一定的參考價值，這說明餐后C-肽水平降低可能會影響T2DM患者出現周圍神經病變的發生[12]。同時，在對T1DM患者服用外源性C-肽或C-肽類似物的研究中發現，生理濃度下的C-肽替換治療可以改善體內多種臟器的功能、結構異常，減輕肢體末梢疼痛超敏的臨床癥狀[13，14]。相關報道指出，血清C-肽水平與糖尿病患者周圍神經電流感覺閾值呈負相關[15]。這表明血清C-肽不僅具有保護周圍神經，促進C-纖維再生的能力，還可以保持周圍神經對外界電刺激的敏感度[16]。

本研究中DPN組患者的UMA水平高于NDPN組，且UMA是DPN發生的獨立危險因素，對DPN還具有一定的預測價值。由此分析尿微量白蛋白水平不僅表明腎小球的病變情況，還能反映周圍神經的損傷程度，可作為DPN高危人群的篩選指標，并監測其變化。DPN的發病機制與腎臟損傷存在相同途徑，T2DM患者體內的高糖血癥會增強醛糖還原酶的活性，對周圍神經的影響主要是通過生成過量的山梨醇造成神經細胞腫脹，髓鞘保護軸突的萎縮、脫落[17]。同時，過量的山梨醇不能及時轉化成果糖參與細胞代謝，造成糖化產物聚集在細胞內，使腎臟的滲透性降低，導致腎臟損傷出現蛋白尿[18]。有實驗使用醛糖還原酶抑制劑改善實驗性糖尿病動物周圍神經的功能和結構，在臨床上多使用抗氧化劑延緩DPN的進展，在對出現尿微量白蛋白的糖尿病患者要警惕周圍神經損傷的存在[19，20]。

綜上所述，DPN的發病機制十分復雜，可受多種因素的影響，對T2DM患者尤其是老年患者要嚴格控制FBG、HbA1c水平。對不愿接受肌電圖檢測的糖尿病患者，可以利用年齡、HbA1c、2h C-肽及UMA聯合預測并發DPN的風險，對高危患者及早進行干預，通過降糖、降脂等藥物治療，聯合優質的飲食習慣，適當的體育運動可延緩周圍神經損傷的進展。