睡眠呼吸暫停過程中產生的胸膜腔內負壓大幅度波動對人體的危害

何權瀛

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是指由于上氣道梗阻，患者在睡眠過程中出現打鼾，且鼾聲不規律。呼吸時雖然存在胸腹運動，但沒有氣流，從而反復出現呼吸暫停、低通氣。患者自覺憋氣甚至反復被憋醒，夜尿增多，晨起頭痛、頭暈、口咽干燥。由于夜間反復出現覺醒和微覺醒，正常睡眠結構被破壞，形成睡眠片段，睡眠效率明顯降低，白天出現嗜睡，記憶力下降，嚴重者還會發生認知功能下降。

正常人在吸氣時由于吸氣肌收縮，胸膜腔內壓可降為-10cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，對人體無害，而OSA患者在發生睡眠呼吸暫停時必然要重新恢復呼吸，這時胸部、頸部吸氣相關肌肉必須大力收縮方能克服呼吸暫停時已經關閉的上氣道的抵抗重復恢復呼吸。據測量，這時胸膜腔內負壓可達到-60cmH2O至-80cmH2O[1]。胸膜腔內負壓降到如此水平，而且常常反復發生胸膜腔內負壓的大幅度波動，必然會引起一系列改變，從而對人體產生很大危害:(1)胸膜腔內壓的大幅度降低勢必使上、下腔靜脈回心血量明顯增多，而回心血量的增加必然會增加右心室舒張期充盈量，增加右心前負荷，繼而增加肺循環血量、左心室前負荷、左心排出量和收縮壓。(2)胸膜腔內壓大幅度波動會增加心臟各房室和大血管剪切力損傷，造成心血管損害。(3)胸膜腔內壓大幅度波動會增加心臟各房室二、三尖瓣以及胸膜腔內大血管的向外牽張力，心房室向外擴張，瓣膜關閉不全，據報告與主動脈夾層的形成有關[2]。(4)胸膜腔內壓的大幅度波動會引發胃食管反流，胃內容物反流到口咽部不僅會引起和加重咳嗽，還會引起咽喉部化學性炎癥，使咽喉部水腫加重，上氣道口徑縮小，加重OSA，形成惡性循環。據悉OSA患者中發生GRED的概率可高達70%～80%，其對呼吸系統可產生廣泛影響，涉及支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特發性間質纖維化甚至肺癌。(5)胸膜腔內壓力的反復波動還會繼發覺醒和微覺醒，從而引發睡眠片段，使睡眠結構發生變化，效率降低。

臨床上直接測量胸膜腔內壓及其變化需要胸膜腔內插管，所以很難廣泛開展。目前比較常用的方法是通過食道間接測量胸內壓[3]。然而這也屬于有創檢查，患者難以接受，因此對其危害缺乏足夠的認識。

一、動物實驗研究

為了進一步評估心房顫動(atrial fibrillation，AF)的發生機制，Iwasaki等[4]以肥胖和瘦弱大鼠(Zuker obese rats and lean rats)為研究對象,通過氣管插管人為關閉氣道停止通氣40s，然后再恢復通氣模擬睡眠呼吸暫停，采用食管測壓法測量動物胸膜腔內壓，肥胖大鼠基線胸膜腔內壓為-18.2±1.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，呼吸暫停后胸膜腔內壓為-39.6±2.5mmHg(P=0.000)。而消瘦大鼠基線胸膜腔內壓為-18.2±0.7mmHg，呼吸暫停后胸膜腔內壓降至-44.1±3.4mmHg(P=0.000)。提示無論是肥胖大鼠還是消瘦大鼠呼吸暫停發生后的胸膜腔內壓均顯著降低。阻塞性呼吸暫停期間28只ORS大鼠中有24只成功誘發出AF(85.7%)，而LRS組中18只動物只有5只誘發出AF(27.8%，P=0.000)。超聲心動圖檢測顯示，肥胖大鼠中由于舒張期功能障礙出現左心室肥厚。ORS組中OSA可以引起左心房擴張，左心房內徑顯著高于LRS。研究結果顯示，肥胖和急性呼吸暫停對于促進AF具有協同作用。用力吸氣引起的左心房擴張和舒張期動能障礙對于肥胖的OSA患者的心律失常發作是一種重要的促進因素[4]。

OSA事件常常合并發生重復努力吸氣以對抗上氣道關閉，從而引起胸膜腔內壓大幅度波動(-60mmHg至-80mmHg)。這種胸膜腔內負壓力大幅度變化會增加心臟跨壁壓力梯度，對心臟直接產生擴張力[5]。同時還會引起自主神經失衡，干擾心室復極，引發心律失常。為了進一步確定OSA患者發生睡眠呼吸暫停期間產生的低氧和胸膜腔內負壓變化對于心室復極的影響，Linz等[6]應用豬為研究對象，通過氣管插管短時關閉(2min)氣道模擬呼吸暫停，短時低氧10s模擬OSA時的低氧。結果顯示氣道關閉后2min即可產生胸膜腔內負壓，并可引起RT和Tp-Te間歇延長，提示心肌復極延長，而這種變化可被事先注射氨心安(atenolol)、腎臟去交感神經術(RDN)抑制，但是不能被交單神經阻斷劑(阿托品)抑制，相反單純低氧不會影響心室復極，阻塞性呼吸暫停期間發生的胸膜腔內壓波動可影響心室復極的變化，但是中樞性呼吸暫停時則觀察不到這種變化。因為這些變化主要是由于交感神經興奮性升高引起的。這可能代表了OSA患者猝死機會增加機制。OSA不僅會表現為低氧和高碳酸血癥，還會出現長時間的胸膜腔內負壓降低和波動，而在中樞性睡眠呼吸暫停時則觀察不到胸內壓的波動。本研究應用10s低氧加上胸膜腔內負壓(NTP)模擬OSA，發現可以引起RT和Tp-Te延長，這與OSA患者中發生的變化十分相似，相反同樣時間的單純低氧而沒有NTP則不會引起RT或Tp-Te延長。這些結果提示胸膜腔內壓的變化，即使沒有低氧也會引起心室復極的變化，引起的心室復極變化的主要機制是NTP，與單純低氧關系不大[6]。

二、人體研究

既往研究證實，Muller動作可以逼真地模擬OSA患者睡眠過程中發生胸膜腔內負壓變化的情況以及交感神經活性的增加[7，8]。研究顯示,MM動作時胸膜腔壓力下降可使右心室容積迅速增加，同時還會引起右心室充盈跨壁壓增加，右心室射血分數下降，同時胸膜腔內負壓的變化也會影響到左心室后負荷，心臟每搏輸出量和心排出量下降，在一定程度上左心室順應性降低，左心室舒張期壓力升高[9,10]。

Orban等[11]研究表明,在進行MM動作時右心室射血分數顯著降低。Koshino等[12]進一步研究表明，在MM動作過程總由于S和SR的改變，左、右心室進一步變化，肺動脈跨壁壓力增加，右心室后負荷增加，胸膜腔內負壓的變化損害了右心室的機械性能。胸膜腔內負壓的變化對于年輕而且無合并癥的人來說，對其左/右心的機械性能也具有明顯的不良影響。這些發現有助于更好地理解作為OSA患者特有的病理生理變化——胸膜腔內負壓下降和波動對于心功能的損害作用。作出最后的結論是即使健康成人進行MM動作，左、右的S和SR都會顯著降低，這些結果提示胸膜腔內壓的變化可以迅速損害心室的機械性能，這對于今后進一步研究OSA患者心功能損害機制提供有益的啟示。本研究的局限性在于MM只能模擬、復制OSA患者的病理生理改變，包括胸膜腔內壓下降、心臟動力學改變以及兒茶酚胺的釋放水平，但不可能完整地復制出OSA患者身上發生的睡眠呼吸暫停全過程(包括睡眠片段、低氧等)，同時測量技術也存在一定的難度和局限性[12]。

OSA的特點是胸膜腔內負壓明顯下降，會引起左心室后負荷增加。如果這種胸膜腔內負壓的變化發生于原有功能性二尖瓣反流患者身上從而使其反流量增加。為了證實這種假設，Pressman等[13]采用MM動作作為OSA的模擬器，應用Doppler超聲心動圖對15例EF≤35%，研究之前即存在功能性二尖瓣反流(MR)患者進行研究，分別在實驗開始前(基線),MM動作期間和動作后檢測二尖瓣反流情況，結果顯示，在MM過程中MR顯著增加，由于右心房排空減慢，左心室排空也會減慢，同時胸膜腔內負壓發生巨大的變化。本研究發現，MM動作期間MR可以很快減少，但其后可以很快恢復，這就可能為OSA加重心力衰竭和繼發心房顫動問題提供可能的治療機制。其實OSA患者睡眠過程中可能發生數百次類似MM動作引發的變化，這些變化不斷地積累，就會使心臟發生持久性結構和功能改變。上述研究結果提示，OSA引發MR變化的機制，可能使人體更容易發生心房顫動以及其他心律失常，促進心力衰竭的發生和發展。

大量研究表明，靜息狀態下吸氣時產生的nITP可以降低右心房壓力，增加靜脈回流，增加心臟前負荷，增加左、右心每搏輸出量和心排出量[14,15]。非常重要的是,成人常見的阻塞性睡眠呼吸暫停時nITP可以降到-20cmH2O，甚至-40cmH2O，當胸內負壓從-20cmH2O降到-40cmH2O時可使左心室每搏輸出量減少，這主要是通過心室跨壁壓力的變化實現的，通過后負荷增加而發生的。

最近研發的一些無創性非侵入技術可以適時評估胸膜腔內負壓(nITP)的作用，這些技術包括全身血壓測量、顱內壓(ICP)和腦血流(CBF)測量。Winklewski等[16]研究顯示，當胸內負壓從0到-20cmH2O和從-20cmH2O到-40cmH2O時心臟每搏輸出量、心排出量、心率、血壓、顱內壓(ICP)、腦脊液流動壓力和腦血流的變化，可見即使非常高的吸氣阻力仍可增加腦血流(通過降低顱內壓)，而胸膜腔內壓≤-20cmH2O最常見于成人OSA(表1)。

表1 胸膜腔內壓的變化對于心腦血管動力學參數的影響

OSA患者中發生的慢性間歇性低氧、睡眠覺醒、交感神經長期過度興奮和血管收縮加上睡眠呼吸暫停期間發生的胸膜腔內負壓波動均可使心臟每搏容積(SV)和心排出量下降，并影響組織灌注。阻塞性呼吸暫停事件過程中發生的SV、CO下降的原因包括胸膜腔內負壓下降可使靜脈向右心回流(RV)增加，心臟負荷增加，低氧引起肺血管收縮，進而增加右心后負荷。Kasai等[17]通過臨床研究證明，應用CAPA治療OSA可以迅速消除呼吸暫停和間歇低氧，降低交感神經活性，降低胸膜腔內負壓過度降低及波動，降低左心室跨壁壓，綜合改變是通過降低右心室的前、后負荷及左心室后負荷從而減輕心肌負荷，預防心力衰竭，但本研究的局限性在于沒有直接測量睡眠期間患者的胸膜腔內壓力。

其余的文獻往往只是在文章的前言或討論中提到NTP時機體可產生的不良影響[18～21]。包括ITP引起覺醒、睡眠片段、自主神經動能失調、內皮細胞功能障礙和心臟重構、間歇低氧同時引起交感神經興奮性升高共同引起心律失常、用力吸氣引起的胸膜腔內負壓的變化造成心臟跨壁壓的改變和大血管擴張，可能是動脈夾層的危險因素[22～27]。OSA可引起胸膜腔內壓大幅度增加，從而增加左心室后負荷[28]。

此外，筆者發現，在不同文獻中報告的胸膜腔內負壓測定結果時所用的單位不同。有文獻報告吸氣相胸膜腔內負壓最大可達-80cmH2O[2,16]。但是也有文獻報道用力吸氣時胸膜腔內負壓為-39.6mmHg或-80mmHg[4,6]。還有文獻報道胸膜腔內負壓為-80mbar[6]。關于此類矛盾筆者認為，在正常生理狀態下，平穩的吸氣時胸膜腔內壓力可達-10cmH2O，據此判斷OSA患者用力吸氣時胸膜腔內負壓最大值可達-80cmH2O是可能的，但是達到-80mmHg幾乎是不可能的。因為按照公式換算-80mmHg應為-110cmH2O。國內文獻中偶然也出現上述錯誤，以后應注意避免出現這種錯誤。

三、展 望

綜上所述，睡眠呼吸暫停過程中胸膜腔壓力的反復大幅度波動對心臟、心腦血管以及覺醒、睡眠結構、自主神經功能均可以產生明顯的損害，而且這種損害是持續不斷的發生。然而目前醫生和患者對于發生在夜間的這種看不見的損害幾乎處于不認識的狀態，加之直接測量胸膜腔內壓力還有許多困難，所以這個問題幾乎成為一個盲區，需要引起大家的認識和重視，特別是急需開發出無創的技術用以連續準確監測夜間OSA患者睡眠過程中胸膜腔壓力波動全過程。可以設想，如果我們能對OSA患者夜間睡眠期間胸膜腔壓力的波動有更全面和仔細的監測，同時對這種壓力波動對于心腦血管系統的結構和功能、自主神經功能、睡眠覺醒和睡眠結構的影響有更深刻的認識，那么必將進一步促進我們對于OSA和人體健康及疾病的關系有更深刻的認知。