18F-Alfatide Ⅱ PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

朱 虹，吳 江*，孫傳金，王新剛，王婧潔，王少華，陳小元

(1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學科，2.普通外科，江蘇 南京 210002；3.新加坡國立大學 化學與生物分子工程系 生物醫(yī)學工程系，新加坡 117599)

腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌最常見轉(zhuǎn)移部位，是否存在轉(zhuǎn)移影響乳腺癌治療方式，也是預(yù)后關(guān)鍵因素之一[1-2]。非侵入性影像學手段是診斷乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要方式，但其診斷效能有限[3-4]。18F-Alfatide Ⅱ是一種新型二聚體RGD肽分子探針，可靶向結(jié)合整合素αvβ3，目前已成功實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化[5-7]。本研究探討18F-Alfatide Ⅱ PET/CT判斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年12月—2017年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院44例疑診乳腺癌的女性患者，年齡28～66歲，平均(50.7±8.0)歲。入選標準：年齡18～70歲，經(jīng)超聲、乳腺X射線攝影或MR等檢查疑診乳腺癌，且未經(jīng)任何治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(臨床試驗注冊號NCT02582801)。檢查前患者均簽署PET顯像知情同意書。

1.2 PET/CT顯像方法 采用Siemens Biography Sensation 16 PET/CT成像儀，間隔1～7天完成18F-FDG常規(guī)顯像和18F-Alfatide Ⅱ顯像。靜脈注射前18F-FDG禁食至少6 h，控制血糖<140 mg/dl，劑量為3.70 MBq/體質(zhì)量。參考文獻[8]方法制備18F-Alfatide Ⅱ，經(jīng)靜脈注射(306±80)MBq。兩次顯像均于靜脈注射示蹤劑60 min后開始采集：CT掃描管電壓120 kV，管電流140 mA，層厚5 mm；PET采用3D模式采集圖像，每個床位采集3 min，以CT數(shù)據(jù)對圖像進行衰減校正后，采用迭代法進行重建。

1.3 PET/CT圖像分析 由2名從事PET/CT工作5年以上的主治醫(yī)師采用視覺分析法和半定量分析法對圖像分析進行。視覺分析法：以腋窩淋巴結(jié)攝取18F-Alfatide Ⅱ或18F-FDG高于周圍正常組織為存在轉(zhuǎn)移。半定量分析法：采用Siemens syngo.via軟件勾畫腋窩淋巴結(jié)ROI，軟件自動獲得相應(yīng)的最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)和平均標準攝取值(mean standard uptake value, SUVmean)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件。以病理結(jié)果為金標準，計算視覺分析法對兩次顯像的敏感度、特異度、準確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，采用χ2檢驗比較其診斷效能。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，分析根據(jù)半定量法指標(SUVmax和SUVmean)診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積(area under the curve, AUC)、約登指數(shù)和最佳截斷值。以MedCalc統(tǒng)計軟件行DeLong檢驗，兩兩比較AUC是否具有統(tǒng)計學差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 44例患者均于完成PET/CT檢查后接受乳腺病灶活檢或手術(shù)，其中39例為乳腺癌，5例為乳腺良性病變。39例乳腺癌中，37例經(jīng)病理學確認17例存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、20例無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2例未接受腋窩淋巴結(jié)活檢或手術(shù)，不能明確有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 PET/CT

2.2.1 視覺分析法 17例乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，視覺分析法用于18F-Alfatide Ⅱ正確診斷12例(圖1A)，5例假陰性；18F-FDG正確診斷11例，6例假陰性(圖1B)。20例無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，視覺分析法用于18F-Alfatide Ⅱ及18F-FDG 均正確診斷18例，2例假陽性。視覺分析法用于18F-Alfatide Ⅱ、18F-FDG PET/CT及二者聯(lián)合時，診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能相當(P均>0.05)，見表1。

圖1 患者女，60歲，右側(cè)乳腺癌伴右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 右側(cè)乳腺癌原發(fā)灶(藍箭)和右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶(紅箭)攝取18F-Alfatide Ⅱ增高(A)，但未攝取18F-FDG(B)

表1 視覺分析法用于不同顯像劑PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能[%(例)]

2.2.2 半定量分析法 半定量分析法診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線見圖2，其于18F-Alfatide Ⅱ 的SUVmax和SUVmean、18F-FDG SUVmax和SUVmean的AUC分別為0.81、0.80、0.92及0.92，約登指數(shù)分別為0.67、0.66、0.72及0.72，最佳截斷值分別為1.10、0.81、1.27及0.79。半定量分析法用于18F-Alfatide Ⅱ的診斷效能低于18F-FDG，但其SUVmax和SUVmean的AUC差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.13、0.12)。

圖2 半定量法用于18F-Alfatide Ⅱ、18F-FDG診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是確定乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否最可靠和最準確的方式，但創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥較多，如淋巴水腫、上臂皮膚麻木、肩部運動障礙等，可致患者生活質(zhì)量下降[1,9-10]。發(fā)展無創(chuàng)性影像學手段對腋窩淋巴結(jié)進行準確分期十分必要。超聲、乳腺X射線攝影及MRI均為臨床常用于評價乳腺癌及腋窩淋巴結(jié)的影像學方法，但僅根據(jù)淋巴結(jié)大小判斷是否存在轉(zhuǎn)移，其準確性有限[3]。18F-FDG PET/CT基于淋巴結(jié)葡萄糖代謝水平判斷是否存在轉(zhuǎn)移，所屬功能代謝影像學模式優(yōu)于解剖形態(tài)影像學模式，但18F-FDG并非腫瘤特異性顯像劑，炎癥、肉芽腫等良性病變亦可較多攝取18F-FDG而導(dǎo)致假陽性，而如淋巴結(jié)內(nèi)癌細胞量很少，也可能無法顯示18F-FDG攝取，從而導(dǎo)致假陰性[11]。KIM等[12]將137例乳腺癌的18F-FDG PET/CT結(jié)果與腋窩淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)其敏感度、特異度和準確率分別為77.1%、100%和94.2%。COOPER等[13]的Meta分析表明，18F-FDG PET或PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的平均敏感度為63%，平均特異度為94%。總體而言，18F-FDG PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度和準確率較高，但其敏感度偏低。

18F-Alfatide Ⅱ?qū)儆赗GD肽類分子影像探針，RGD肽與整合素αvβ3有著很高的親和力，而后者在腫瘤新生血管活化的內(nèi)皮細胞顯著高表達。近年來，RGD肽類分子影像探針越來越多地用于腫瘤成像、評價腫瘤新生血管生成和治療療效。WU等[5-6]將18F-Alfatide Ⅱ用于臨床評估乳腺癌，發(fā)現(xiàn)其在患者體內(nèi)具有良好的生物學分布，適用于乳腺癌顯像，雖然識別乳腺癌并不優(yōu)于18F-FDG，但其識別雌激素受體(estrogen receptor, ER)強陽性、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性乳腺癌的效能明顯優(yōu)于18F-FDG，并可在顯示乳腺小葉癌方面彌補18F-FDG的不足。

本研究以18F-Alfatide Ⅱ作為顯像劑行PET/CT，以評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并與18F-FDG顯像結(jié)果進行比較；視覺分析結(jié)果表明，18F-Alfatide Ⅱ PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準確率、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為70.59%、90.00%、81.08%、85.71%及78.26%，而18F-FDG PET/CT分別為64.71%、90.00%、78.38%、84.62%及75.00%，與既往文獻[12-13]報道中的18F-FDG顯像結(jié)果相似；18F-FDG評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度較低，而18F-Alfatide Ⅱ的敏感度高于18F-FDG，二者特異度均較高；18F-Alfatide Ⅱ的準確率、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均略高于18F-FDG；聯(lián)合應(yīng)用二者可顯著提高敏感度，而準確率和陰性預(yù)測值也有提高。

本研究采用半定量分析法的診斷結(jié)果顯示，18F-Alfatide Ⅱ的SUVmax、SUVmean的AUC均低于18F-FDG，18F-Alfatide Ⅱ的約登指數(shù)亦小于18F-FDG，提示半定量分析法用于18F-FDG顯像的診斷效能高于18F-Alfatide Ⅱ顯像；根據(jù)18F-Alfatide Ⅱ SUVmax>1.10、SUVmean>0.81，18F-FDG SUVmax>1.27、SUVmean>0.79診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能最高。

本研究的主要局限性：樣本量有限；腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)攝取示蹤劑可能與乳腺癌原發(fā)灶密切相關(guān)，受限于樣本量，未能針對不同分子類型乳腺癌分別進行觀察。

綜上，18F-Alfatide Ⅱ PET/CT可用于診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并在一定程度上彌補18F-FDG的不足。