基于時(shí)間窗動(dòng)態(tài)度中心度分析伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇腦功能網(wǎng)絡(luò)

江 林，李棟學(xué)，劉 衡，李仕廣，張?bào)w江*

(1.遵義市第一人民醫(yī)院 遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院影像科，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科 貴州省醫(yī)學(xué)影像中心，貴州 遵義 563000)

伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS)，又稱Rolandic癲癇，是兒童最常見的特發(fā)性癲癇，發(fā)病年齡3～13歲，屬自限性疾病，故亦稱為兒童“良性”癲癇[1]；且部分患兒存在認(rèn)知和腦功能障礙，但對(duì)其神經(jīng)基礎(chǔ)尚不清楚[2-3]。近年來，應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rs-fMRI)構(gòu)建圖論網(wǎng)絡(luò)分析以探索大腦網(wǎng)絡(luò)連接性成為研究神經(jīng)-精神疾病的新方法[4-5]，其中的基于時(shí)間窗標(biāo)準(zhǔn)二值化和加權(quán)度中心度(degree centrality，DC)變異系數(shù)可用于描述腦功能網(wǎng)絡(luò)中心程度，間接反映某時(shí)間段腦功能網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的變化和地位，可能揭示更多功能架構(gòu)細(xì)微改變。本研究基于時(shí)間窗動(dòng)態(tài)DC分析方法觀察BECTS患兒靜息狀態(tài)大腦功能網(wǎng)絡(luò)改變，探討其潛在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2019年2月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的26例BECTS患兒(BECTS組)，男15例，女11例，年齡7～15歲，平均(10.4±2.9)歲；病程4～84個(gè)月，中位病程53個(gè)月；其中18例癲癇部分性發(fā)作、8例全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作；19例未接受抗癲癇治療，7例間斷接受抗癲癇治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(international league against epilepsy，ILAE)[6]癲癇分型方法診斷BECTS；②頭部MRI未見明顯異常；③腦電圖檢查顯示典型中央顳區(qū)棘波；④年齡7～18歲；⑤無外傷、腫瘤、腦部感染等病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)頭部MRI存在器質(zhì)性病變；②伴其他神經(jīng)精神疾病；③MR掃描過程中頭部旋轉(zhuǎn)超過2°或頭動(dòng)平移超過2 mm，自訴掃描過程處于睡眠狀態(tài)。同期招募26名健康兒童為對(duì)照組，男15例，女11例，年齡7～17歲，平均(11.4±2.5)歲。所有受試者均為右利手。采用兒童韋氏智力量表第4版(the Wechsler Intelligence Scale for Children-Ⅳ，WISC-IV)對(duì)BECTS組行智商評(píng)估。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：倫審(2021)1-212號(hào))]，檢查前監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE 3.0T HDxt MR儀，配備32通道頭部線圈，行頭部掃描。囑受試兒佩戴海綿耳塞，以海綿固定其頭部，囑其掃描期間閉眼、安靜、均勻呼吸。首先行T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描，排除器質(zhì)性病變；之后采集rs-fMRI和3D-T1WI。rs-fMRI：TR 1 500 ms，TE 30 ms，層厚2 mm，層間隔0，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣112×112，翻轉(zhuǎn)角60°，共掃描72層，重復(fù)掃描260次，掃描時(shí)間8 min。3D-T1WI：采用腦容積MR序列，TR 1 900 ms，TE 2.1 ms，TI 900 ms，翻轉(zhuǎn)角9°，層厚1 mm，矩陣256×256，獲得160層軸位圖像，分辨率1.0 mm×1.0 mm。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping, SPM8，http://http://www.fil.ion.ucl.ac.uk)及腦成像分析(data processing assistant for brain imaging DPABI2.1，http://rfmri.org/DPABI)軟件[7]，首先對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，移除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，行校正時(shí)間和頭動(dòng)、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移及濾波預(yù)處理和后處理，之后應(yīng)用漢明窗(hamming)法將每20 s 采集rs-fMRI時(shí)間歸為1個(gè)單位，計(jì)算DC均值和標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD)，以其比值為DC變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)，CV=SD/均值[8]，并計(jì)算各腦區(qū)DC動(dòng)態(tài)變化，獲得二值化及加權(quán)DC的CV。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，行非參數(shù)檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。采用腦成像分析軟件分析二值化和加權(quán)DC CV，組內(nèi)(左、右側(cè))采用單樣本雙尾t檢驗(yàn)(體素P<0.001，聚類P<0.05，采樣高斯隨機(jī)場(chǎng)校正)、組間采用雙樣本t檢驗(yàn)(體素P<0.005,聚類P<0.05，采用高斯隨機(jī)場(chǎng)校正)進(jìn)行比較。以偏相關(guān)分析組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義腦區(qū)的二值化及加權(quán)DC CV與臨床資料的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間一般資料比較 組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，受教育年限差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。BECTS組言語(yǔ)智商67～109分、平均(93.46±14.73)分，操作智商54～120分、平均(85.77±14.71)分，總智商45～81分、平均(69.42±9.52)分。

表1 BECTS患兒與對(duì)照者一般資料比較

2.2 組內(nèi)DC CV比較 以教育程度為協(xié)變量，BECTS組及對(duì)照組內(nèi)二值化(圖1)和加權(quán)DC CV(圖2)空間分布圖具有廣泛相似性。

圖1 BECTS組(A)與對(duì)照組(B)二值化DC CV空間分布圖 暖色區(qū)域表示二值化DC CV較高，冷色區(qū)域表示該值較低

圖2 BECTS組(A)與對(duì)照組(B)內(nèi)加權(quán)DC CV組內(nèi)空間分布圖 暖色區(qū)域表示二值化DC CV較高，冷色區(qū)域表示該值較低

2.3 組間DC CV比較 相比對(duì)照組，以教育程度為協(xié)變量，BECTS組雙側(cè)楔前葉、右側(cè)顳上回二值化DC CV增加、左側(cè)顳下回減低(圖3A及表2)，而雙側(cè)楔前葉、右側(cè)顳上回、左側(cè)丘腦及左側(cè)角回加權(quán)DC CV增加，左側(cè)顳下回、右側(cè)梭狀回及右側(cè)額下回三角部減低(圖3B及表3)。

表2 BECTS組相比對(duì)照組二值化DC CV存在變化腦區(qū)

表3 相比對(duì)照組BECTS組加權(quán)DC CV存在變化腦區(qū)

圖3 相比對(duì)照組，BECTS組二值化(A)和加權(quán)(B)DC CV差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū) 紅色區(qū)域BECTS組DC CV高于對(duì)照組，藍(lán)色區(qū)域低于對(duì)照組

2.4 相關(guān)分析 BECTS組右側(cè)顳上回二值化DC CV與病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.664，P<0.005)，楔前葉二值化DC CV與總智商呈負(fù)相關(guān)(r=-0.712，P<0.005)，右側(cè)顳上回加權(quán)DC CV與言語(yǔ)智商呈負(fù)相關(guān)(r=-0.673，P<0.005)，見圖4；其余腦區(qū)CV與病程及智商評(píng)分無明顯相關(guān)(P均>0.05)。

圖4 BECTS二值化及加權(quán)DC CV與臨床資料的相關(guān)性的散點(diǎn)圖 A.右側(cè)顳上回二值化DC CV與病程；B.楔前葉二值化DC CV與總智商；C.右側(cè)顳上回標(biāo)準(zhǔn)加權(quán)DC CV與言語(yǔ)智商

3 討論

傳統(tǒng)rs-fMRI功能網(wǎng)絡(luò)分析基于種子點(diǎn)功能連接(functional connection，F(xiàn)C)和獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)，結(jié)果存在主觀性和獨(dú)立性。DC是基于圖論的全腦功能網(wǎng)絡(luò)測(cè)量方法，分為連邊數(shù)目累計(jì)二值化和功能連接強(qiáng)度累計(jì)加權(quán)，其結(jié)果可相互驗(yàn)證。靜息態(tài)下大腦神經(jīng)活動(dòng)在分鐘級(jí)時(shí)間尺度內(nèi)變化甚為復(fù)雜。基于hamming時(shí)間窗動(dòng)態(tài)DC分析法能規(guī)避靜息態(tài)時(shí)間變異的影響，目前已廣泛用于評(píng)價(jià)神經(jīng)-精神疾病靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)。本研究采用基于時(shí)間窗動(dòng)態(tài)二值化和加權(quán)DC分析方法，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，BECTS組雙側(cè)楔前葉、右側(cè)顳上回二值化DC CV增加、左側(cè)顳下回減低，而雙側(cè)楔前葉、右側(cè)顳上回、左側(cè)丘腦及左側(cè)角回加權(quán)DC CV增加，左側(cè)顳下回、右側(cè)梭狀回及右側(cè)額下回三角部減低，揭示BECTS患兒上述腦區(qū)功能架構(gòu)發(fā)生細(xì)微改變，進(jìn)一步證實(shí)BECTS患兒存在自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)改變及擴(kuò)散。

RAICHLE等[9]指出，靜態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式(default mode network, DMN)腦區(qū)主要位于中軸線大腦皮層結(jié)構(gòu)，該區(qū)域是靜態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的核心，代謝耗氧量高，與情景記憶和認(rèn)知過程有關(guān)。本研究組間二值化和加權(quán)DC CV存在差異腦區(qū)均涉及雙楔前葉、右顳上回及左顳下回，為DMN重要網(wǎng)絡(luò)中樞，尤其楔前葉；上述改變可能與BECTS患兒DMN選擇性和特異性破壞有關(guān)，提示BECTS可致記憶、語(yǔ)言、注意力和交互感受功能減退。OSER等[10]的rs-fMRI獨(dú)立成分分析結(jié)果顯示BECTS患兒DMN激活顯著減少，尤以DMN關(guān)鍵區(qū)域——楔前葉最為明顯，表明BECTS患兒DMN改變導(dǎo)致功能缺陷，本研究結(jié)果與之類似。另外，角回位于頂下小葉，而頂下小葉亦是構(gòu)成DMN重要腦區(qū)，角回動(dòng)態(tài)加權(quán)DC的CV異常進(jìn)一步揭示DC異常主要集中于DMN腦區(qū)的重要“功能樞紐”中。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，兒童失神癲癇DC顯著降低腦區(qū)位于雙前額內(nèi)皮層、雙后扣帶回皮層、雙楔前葉和雙顳中回皮層，要涉及中央顳區(qū)、額葉局部功能和功能連接強(qiáng)度改變。本研究亦發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)或鄰近皮層和皮層下動(dòng)態(tài)DC顯著異常，與上述研究結(jié)果相符，表明上述網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接屬性與鄰近DMN腦區(qū)存在廣泛依賴性。

丘腦在記憶和注意力中起重要作用，丘腦功能障礙可引起B(yǎng)ECTS認(rèn)知功能障礙。丘腦是癲癇網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，丘腦DC的動(dòng)態(tài)改變可能是癲癇患者丘腦功能異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。BECTS患兒認(rèn)知功能障礙與丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)功能異常有關(guān)[12]；而未經(jīng)治療BECTS患兒的丘腦對(duì)中央顳區(qū)異常放電活動(dòng)有一定抑制作用[13]。ZHU等[14]發(fā)現(xiàn)發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IED)BECTS患兒丘腦存在腦異常活動(dòng)，提示丘腦功能障礙可致IED。

本研究結(jié)果顯示，BECTS患兒右側(cè)顳上回二值化DC CV與病程呈負(fù)相關(guān)，楔前葉二值化DC CV與總智商呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)顳上回加權(quán)DC CV與言語(yǔ)智商呈負(fù)相關(guān)，表明動(dòng)態(tài)變異系數(shù)值越大則智商評(píng)分越低，且二值化DC CV與病程呈負(fù)相關(guān)，提示隨癲癇病程越長(zhǎng)，變異系數(shù)逐漸降低甚至歸于正常。

綜上，BECTS患兒存在網(wǎng)絡(luò)中央節(jié)點(diǎn)改變，尤其異常功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)內(nèi)高度連接腦區(qū)存在選擇性及特異性損傷主要涉及語(yǔ)言皮層和默認(rèn)皮層，可能與發(fā)病有關(guān)。本研究的主要局限性：①樣本量小；②未觀察BECTS患兒MR掃描期間有無癲癇放電；③部分BECTS患兒間斷接受抗癲癇治療，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。