單用舒芬太尼與地佐辛聯合舒芬太尼用于直腸癌根治術后自控靜脈鎮痛的臨床效果比較

丁新敏，王津龍，門建濤，吳琦

(1.天津市濱海新區海濱人民醫院 a.腫瘤血液科，b.麻醉疼痛科，天津 300450； 2.天津大學海河醫院呼吸內科，天津 300350)

直腸癌為常見消化系統腫瘤，治療方法以根治手術為首選。研究發現，直腸癌根治術會造成較大創傷，患者術后疼痛明顯，制動時間較長，發生壓瘡、深靜脈血栓的危險增加，影響患者術后恢復，因此術后良好鎮痛尤為重要[1]。患者自控靜脈鎮痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)為術后常用鎮痛方法之一，鎮痛泵藥物配方也較多，常以阿片類藥物(如芬太尼、舒芬太尼)為主，鎮痛效果確切，但不良反應較多，易引起惡心、嘔吐等不良反應，導致該類藥物的應用受限。在確保鎮痛效果的前提下減輕PCIA的不良反應成為當前研究的熱點。目前，術中麻醉藥物聯合術后鎮痛是解決該問題的主要思路，但藥物的選擇尚未達成共識。地佐辛為常用麻醉藥物，用于各類手術的術后自控鎮痛效果滿意[2]。黃偉和盧冰[3]研究表明，地佐辛具有良好的鎮痛作用，且安全性高，舒芬太尼復合地佐辛用于經腹婦科手術患者的PCIA可減少舒芬太尼用量，減少不良反應發生，同時鎮痛效果滿意。但地佐辛聯合舒芬太尼用于直腸癌根治術患者術后PCIA的相關研究較少。本研究主要比較單用舒芬太尼與地佐辛聯合舒芬太尼用于直腸癌根治術后PCIA的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年7月至2019年7月天津市濱海新區海濱人民醫院與天津大學海河醫院收治的86例直腸癌患者為研究對象，根據隨機數表法分為舒芬太尼組和聯合組，各43例。舒芬太尼組男26例、女17例，年齡38～78歲，平均(59±12)歲；體重54～76 kg，平均(63.6±3.5) kg。聯合組男29例、女14例，年齡41～76歲，平均(60±13)歲；體重55～78 kg，平均(64.2±3.8) kg。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得天津市濱海新區海濱人民醫院與天津大學海河醫院倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準 納入標準：①擬行直腸癌根治術；②美國麻醉醫師協會分級Ⅰ、Ⅱ級；③年齡38～78歲；④術前心肺功能正常；⑤患者均簽署了知情同意書。排除標準：①伴肝腎功能或凝血功能異常者；②術前伴感染、發熱、胃腸穿孔者；③伴重度高血壓者；④心功能分級≥Ⅲ級者；⑤對所用藥物過敏者；⑥伴糖尿病、甲狀腺功能異常者；⑦長期酗酒、有藥物濫用史、吸毒史者。

1.3方法 兩組患者術前常規禁飲食，入室后連接心電圖，監測血壓、血氧飽和度等。1%利多卡因局部麻醉，右鎖骨下靜脈穿刺置管，輸注乳酸林格液。充分給氧，靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司生產，批號：171265)0.05 mg/kg、芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：021001)3～5 μg/kg、丙泊酚(清遠嘉博制藥有限公司生產，批號：081110)1～2 mg/kg、阿曲庫銨(英國GlaxoSmithKline公司，批號：1073)0.5 mg/kg，經口氣管內插管，連麻醉機。持續輸注丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：16130106)0.1～0.2 μg/(kg·min)，調節藥物輸注速率，維持腦電雙頻指數40～55，間斷靜脈注射阿曲庫銨0.15～0.2 mg/kg。機械通氣潮氣量6～9 mL/kg，呼吸頻率10～13次/min，吸呼比1∶1.5～1∶2.0，氧流量2～3 L/min，血氧飽和度97%～100%，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。手術結束前靜脈滴注阿扎司瓊(南京制藥廠有限公司生產，批號：20130101)10 mg，全身麻醉藥物停止輸注。自主呼吸恢復后靜脈注射阿托品(江蘇悅興藥業有限公司生產，批號：94122931)10 mg，新斯的明(上海第七制藥廠生產，批號：780421)1 mg。拔管條件：患者神志清楚、肌力Ⅲ～Ⅳ級，吞咽反射、咳嗽反射活躍，去氧觀察5 min，血氧飽和度在95%以上。

兩組患者術后連接鎮痛泵(愛朋ZZB型)進行PCIA，舒芬太尼組配方：舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：1130907)2 μg/kg，0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL。聯合組：地佐辛(揚子江藥業集團有限公司生產，批號：1407034)0.25 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg。兩組負荷劑量5 mL，持續2 mL/h，追加0.5 mL/次，鎖定15 min。

1.4觀察指標 ①術后疼痛程度：采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估患者術后2、4、8、12、24、48 h疼痛程度，評分范圍0～10分，評分越高疼痛程度越重[4]。②術后鎮靜程度：采用Ramsay評分評估患者術后2、4、8、12、24、48 h鎮靜程度，1分：不安靜、煩躁；2分：安靜合作；3分：嗜睡，但可聽從命令；4分：睡眠但可喚醒；5分：對呼喚有反應但遲鈍；6分：深睡、呼喚不醒[5]。③自控鎮痛按壓次數：記錄兩組患者術后<2 h、2～12 h、>12 h的自控鎮痛按壓次數。④炎癥因子：分別于術前、術后12 h收集空腹靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心15 min后留取上層清液，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。⑤記錄兩組患者術后不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組患者疼痛程度比較 VAS評分組間、時點間的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)。兩組術后8、12 h 的VAS評分高于術后2 h，舒芬太尼組術后48 h的VAS評分低于術后2 h，聯合組術后24、48 h的VAS評分均低于術后2 h(P<0.05)；聯合組術后12、24、48 h的VAS評分低于舒芬太尼組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組直腸癌患者術后不同時點間VAS評分比較 (分，

2.2兩組患者鎮靜程度比較 鎮靜Ramsay評分時點間的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，兩組術后4、8、48 h的Ramsay評分均高于術后2 h(P<0.05)；組間、組間與時間點的交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組直腸癌患者術后不同時點間Ramsay評分比較 (分，

2.3兩組自控鎮痛按壓次數比較 兩組術后<2 h、2～12 h、>12 h的自控鎮痛按壓次數比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組直腸癌患者術后不同時間段自控鎮痛按壓次數比較 (次，

2.4兩組炎癥因子水平比較 血清IL-1β、IL-6、TNF-α時點間、組間的主效應差異有統計學意義(P<0.05 或P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.05或P<0.01)。兩組術后12 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α均高于術前(P<0.05)，但聯合組術后12 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α低于舒芬太尼組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組直腸癌患者手術前后炎癥因子水平比較

2.5兩組不良反應發生情況比較 兩組均出現惡心嘔吐、尿潴留等不良反應，癥狀較為輕微，未經特殊處理，自行緩解。聯合組總不良反應發生率低于舒芬太尼組(χ2=4.441，P=0.035)。見表5。

表5 兩組直腸癌患者不良反應發生情況的比較 [例(%)]

3 討 論

直腸癌根治術對機體造成的創傷較大，術后疼痛劇烈，全身氧耗量增加，血壓升高、心率加快，同時還可能增加心腦血管意外的風險。長期隨訪發現，直腸癌根治術后疼痛可激活腎上腺髓質系統，影響體內炎癥信號通路，加重內臟組織器官損傷[6]。PCIA是將鎮痛泵與輸液通道相連，由患者根據自身個體化疼痛感覺自行按壓進行止痛的鎮痛方法，具有操作方便、易被患者接受的優點。

研究證實，PCIA所用藥物與劑量是決定鎮痛效果的關鍵[7]。舒芬太尼鎮痛效果良好，但易出現各種不良反應，且與舒芬太尼濃度有關，舒芬太尼濃度越高，不良反應發生率越高[8]。本研究結果顯示，聯合組術后12、24、48 h的VAS評分低于舒芬太尼組(P<0.05)。阿片受體包括μ、κ、δ、α、ε受體，不同受體的鎮痛機制不同。舒芬太尼為阿片受體激動藥，主要通過激動μ受體發揮鎮痛作用，脂溶性高，達到有效血藥濃度的速度快，因此起效快[9-10]。地佐辛則是通過對κ、δ受體的激動作用發揮鎮痛作用[11]，因此舒芬太尼聯合地佐辛可通過同時激動μ、κ、δ受體發揮鎮痛作用，從而強化鎮痛效果。

呼吸抑制是自控靜脈鎮痛的常見問題[12]。本研究中兩組術后4、8 h的Ramsay評分均高于術后2 h(P<0.05)，但無交互效應，提示兩種鎮痛方案的鎮靜效果相當。在呼吸抑制方面，聯合組未出現，舒芬太尼組出現2例。μ受體對支氣管纖毛運動有抑制作用，易造成呼吸抑制，被證實與呼吸抑制有關，且易作用于催吐化學感受器，因此舒芬太尼的惡心嘔吐與呼吸抑制發生風險較高[13-14]。地佐辛主要作用于κ、δ受體，而δ受體有利于調節呼吸功能，κ受體對呼吸功能的影響較小[15]。而采用舒芬太尼聯合地佐辛進行靜脈自控鎮痛后舒芬太尼的濃度降低，因此呼吸抑制與惡心嘔吐明顯減少。另外，由于地佐辛對μ受體具有激動-拮抗作用，可有效減少惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應的發生[16]。本研究安全性觀察結果顯示，聯合組總不良反應發生率低于舒芬太尼組，考慮與聯合組舒芬太尼濃度更低有關。有研究證實，地佐辛劑量相同時，舒芬太尼濃度越高，呼吸抑制與惡心嘔吐發生率越高[17]，本研究結論與上述研究相符。

術后疼痛可增強機體應激反應，造成炎癥因子分泌增加，感染風險升高。藥理學研究發現，地佐辛具有抑制氧化應激反應、拮抗炎癥反應等作用[18]。有研究認為，地佐辛可抑制因疼痛所釋放的趨化因子的富集，減輕組織損傷[19-20]。本研究結果顯示，術后12 h，兩組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α均高于術前，考慮與術后疼痛明顯、引起機體應激反應而造成炎癥因子分泌異常有關[21]。而聯合組血清IL-1β、IL-6、TNF-α升高幅度小于舒芬太尼組(P<0.05)，考慮與聯合組更有利于抑制血清IL-1β、IL-6、TNF-α的分泌有關[22]。此外，地佐辛對氧化應激具有抑制作用，對炎癥反應具有拮抗作用，但地佐辛抑制炎癥因子分泌的具體機制仍不明確，有待進一步探討。

綜上所述，地佐辛聯合舒芬太尼用于直腸癌根治術后PCIA的鎮痛效果優于單用舒芬太尼，且有利于抑制血清IL-1β、IL-6、TNF-α的上調，不良反應少。