腸道菌群及其代謝產物SCFAs對銀屑病發病機制的影響

李楠，王紅梅，馮劍，李小龍

(1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617； 2.天津市中醫藥研究院附屬醫院皮膚4科，天津 300120)

銀屑病影響全球約2%的人群，且涉及全年齡段人群[1]。銀屑病可能與遺傳因素、免疫功能失調、環境因素等相關，臨床上分為尋常型銀屑病、間質型銀屑病、紅皮型銀屑病、膿皰型銀屑病、關節型銀屑病等類型。有研究證明，銀屑病的發病機制主要與輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)17/白細胞介素(interleukin，IL)-23 軸有關，而腸道菌群可參與T細胞的分化，如分段絲狀桿菌可誘導腸道中的Th17細胞發生促炎反應[2]。實驗表明，在T細胞介導的炎癥環境中，產生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的菌群和SCFAs均可作為T細胞的強效調節劑[3-6]。其中，共生梭狀芽孢桿菌是SCFAs主要的產生者，可誘導結腸中IL-10的產生，同時增加黏膜中調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)的數量，在腸道穩態中發揮關鍵作用[4]。作為維持宿主穩態以及控制疾病的重要生物大分子物質，SCFAs可防御或減少肥胖、糖尿病、炎性腸病及心血管疾病對機體的影響[7-9]。目前SCFAs已作為一種新的靶點用于代謝綜合征、糖尿病等疾病的治療，且療效顯著[10-11]。現就腸道菌群及其代謝產物SCFAs對銀屑病發病機制的影響予以綜述。

1 腸道菌群及其代謝產物SCFAs在銀屑病中的作用

銀屑病作為一種慢性炎癥性疾病，可由多種因素引發，且病情遷移日久易復發。肥胖、炎性腸病、脊柱關節炎、心血管疾病等均是銀屑病的共病，銀屑病與其共病具有許多相同的致病因素，包括免疫應答和炎癥細胞因子譜；同時，銀屑病與其共病還具有相同的腸道菌群紊亂以及細胞因子聚集。

1.1腸道菌群與銀屑病的關系 人類腸道系統中的微生物超過100萬億種，其中包括1 000多種細菌、酵母菌和寄生蟲[12-13]。在腸道菌群中，厚壁桿菌和擬桿菌約占90%，而銀屑病患者腸道中的厚壁桿菌數量增加、擬桿菌數量減少[2]。在銀屑病患者的腸道中，放線菌和蘇鐵氏菌亦是優勢菌屬。研究發現，在菌群種類方面，健康人群與銀屑病患者差異無統計學意義；但在菌群分布方面，健康人群與銀屑病患者有一定差異，如銀屑病患者黏液性阿克曼氏菌豐度降低，而檸檬酸梭菌豐度相對升高[14]。實驗證明，增加黏液性阿克曼氏菌可減輕因飲食導致的小鼠肥胖并修復其受損的腸道屏障[15]。因此，銀屑病患者腸道中黏液性阿克曼氏菌豐度降低，可導致腸道屏障受損，進而誘導銀屑病的發生發展。

外周脊柱關節炎患者常并發炎性腸病、銀屑病和反應性關節炎等，但也可表現為非軸關節感染(如指炎或滑膜炎)。銀屑病關節炎患者腸道中的微生物群與皮膚銀屑病患者腸道中的微生物群相同，且有益菌群均減少，表現為Th1和Th17細胞驅動的炎癥性關節炎伴新骨形成，提示脊柱關節炎及銀屑病可能擁有一個共同的致病途徑[16]。研究發現，患有脊柱關節炎的人群和嚙齒類動物模型的腸道微生物群均發生紊亂；回腸活檢結果顯示，細菌科的紫單胞菌科、毛螺菌科、疣微菌科、理研菌科和擬桿菌科非常豐富[17]。與無脊柱關節炎的克羅恩病患者相比，患脊柱關節炎的克羅恩病患者富集了類似于具有黏附性、侵襲性大腸埃希菌的免疫球蛋白A涂層的大腸埃希菌；此外，用有脊柱關節炎的克羅恩病患者的大腸埃希菌對無菌小鼠進行定植可誘導Th17細胞反應，同時還可增加對疾病敏感的IL-10缺乏或鉀/BxN小鼠的結腸炎或關節炎的嚴重程度[18]。表明在有脊柱關節炎患者的腸道菌群中富集了可誘導Th17細胞參與促炎反應的菌群。此外，人類白細胞抗原B27轉基因Lewis大鼠和Fischer大鼠盲腸中的普雷沃氏菌屬、擬桿菌屬和阿克曼氏菌均顯著增加[19-20]，其中普雷沃氏菌屬與擬桿菌屬同屬擬桿菌科，阿克曼氏菌屬為疣微球菌科，而銀屑病關節炎患者[17]和炎性腸病患者[21]腸道中的阿克曼氏菌數量均減少。阿克曼氏菌缺乏可導致小鼠和獼猴腸道黏膜完整性喪失并產生胰島素抵抗，而補充阿克曼氏菌可恢復小鼠和獼猴的正常胰島素反應[22]。因此，阿克曼氏菌在銀屑病關節炎、炎性腸病和1型糖尿病中具有保護作用。以上研究表明，擬桿菌等菌屬的富集可保護腸道黏膜，起到抑制炎癥的作用，而補充相應的益生菌也可幫助修護腸道受損的屏障，達到抑制炎癥的目的。

Rehaume等[23]給予實驗組無菌小鼠IL-23p19單克隆抗體(3周)，給予對照組無菌小鼠同劑量的單克隆抗體(3周)，休息3周后，使用可得然膠誘導實驗組小鼠發生銀屑病樣皮膚炎癥，對照組小鼠注射相同劑量的0.9%氯化鈉溶液，觀察兩組小鼠糞便菌群的變化。結果發現，給予IL-23p19單克隆抗體的小鼠腸道糞桿菌、梭菌的數量均增加，而糞桿菌及梭菌家族成員均可導致宿主炎癥；且與對照組小鼠相比，給予IL-23p19單克隆抗體的實驗組小鼠腸炎、銀屑病皮損癥狀以及骨關節炎等均減輕。另有研究表明，用萬古霉素和多黏菌素治療新生幼鼠可導致小鼠成年后腸道和皮膚微生物群失調，表現為咪喹莫特誘導的銀屑病皮疹加重[24]。還有研究發現，健康對照者相比，銀屑病關節炎患者腸道中的阿克曼菌屬、乳球菌屬和假丁酸菌屬的相對豐度均顯著降低[16]。

綜上可知，腸道菌群參與了銀屑病及相關共病的發生發展，炎癥細胞因子可導致腸道菌群改變，而菌群的改變也會對炎癥細胞因子產生影響，兩者相互影響、相互作用，為銀屑病的治療提供了新思路。

1.2腸道菌群代謝產物SCFAs與銀屑病的關系 SCFAs是結腸中某些未消化的纖維物質經腸道微生物發酵產生的包含1～6個碳原子的飽和脂肪酸，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等。SCFAs主要由擬桿菌、阿克曼氏菌、厚壁桿菌等發酵產生，丙酸鹽和乙酸鹽主要由擬桿菌門產生，丁酸鹽主要由厚壁菌門產生，且不同的SCFAs之間具有不同的生產比例和生理活性，厚壁菌門通過乳酸途徑合成丙酸，擬桿菌門通過琥珀酸途徑合成丙酸[25]。SCFAs大部分存在于肝臟中，小部分可進入全身循環系統，可影響宿主免疫應答和細胞代謝等，改善宿主多種疾病狀態。SCFAs與G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPR)41、GPR43和GPR109a結合，除了可為腸上皮細胞提供能量外，還可調節免疫細胞(如T細胞、中性粒細胞和巨噬細胞)的表達和分化[26]。可見，SCFAs可影響細胞因子的產生、遷移、細胞溶解活性以及表觀遺傳調節等，而抑制SCFAs可誘導黏附分子表達和趨化因子產生，從而抑制單核/巨噬細胞和中性粒細胞募集，發揮潛在的抗炎作用。

研究表明，健康人群腸道中的微生物優勢菌種主要包括糞桿菌屬和普雷沃氏菌[27]，這些優勢菌種可影響SCFAs的生成及消化功能[28]。而SCFAs是維持結腸黏膜完整性所必需，因此其可在腸道通透性改變、微生物抗原的全身暴露以及全身炎癥中起重要作用。研究發現，薩特累拉菌與炎性腸病有關，且可能具有輕度的促炎活性和免疫調節作用[29]。因此，薩特累拉菌可調節宿主免疫反應，并可促進銀屑病的發展。另有研究表明，腸道中的厚壁桿菌/擬桿菌比例升高可影響碳水化合物代謝，并改變中鏈脂肪酸和SCFAs的產生，導致乙酸鹽產生增加、丁酸鹽產生減少[30-31]。厚壁桿菌/擬桿菌比例改變可導致SCFAs產生減少、慢性低度炎癥和腸道上皮屏障的損害[32]。黏液屏障完整性受損直接影響其在抗原呈遞和腸道免疫穩態中的作用，從而改變局部和全身的免疫反應[33]。

SCFAs(如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽)可通過誘導免疫細胞調節腸道特異性的炎癥反應，還可通過調節T細胞分化誘導遠端炎癥反應[34]。丁酸鹽是結腸上皮細胞首選的供能物質，也是細胞增殖和分化的主要調節因子，具有重要的抗炎、抗氧化和抗癌功能[35]。低水平的丁酸鹽可能影響黏膜層的完整性，損害腸道上皮屏障，并加重慢性結腸炎和全身炎癥的癥狀[36]。總之，銀屑病和銀屑病性關節炎患者腸道菌群失調的主要原因為產生丁酸鹽的菌群發生紊亂，這些紊亂的菌群通過局部炎癥反應損害腸道上皮屏障功能，并調節胃腸道抗原對免疫細胞和全身循環的作用[33]。

2 銀屑病的發病機制與腸道菌群及其代謝產物SCFAs相關

2.1與腸道菌群相關 銀屑病的發病機制目前認為主要與Th17細胞/IL-23軸相關，Th17細胞可產生與其譜系相關的細胞因子，包括IL-17、IL-22和IL-23[37]。Th17細胞是用于宿主防御的CD4+Th細胞系的一個亞型，而IL-23可通過激活下游的信號轉導及轉錄激活因子3增加銀屑病的遺傳易感性[38-39]。與其他CD4+Th細胞亞群相比，Th17細胞更易在腸道內聚集，表明Th17細胞的發育可能受到腸道微生物群的影響[40-43]。腸道菌群可以影響原始T細胞的分化，且分化出的Treg細胞又可抑制Th17細胞攻擊病原體，而病原體是潛在的致病菌，通常作為健康個體的共生體[44]。Th17細胞與免疫抑制Treg細胞之間的免疫反應可調控體內穩態，并可對邊界入侵者(即皮膚和黏膜)迅速做出反應，而這些免疫反應為腸道邊界細菌建立了一個生態位[45]。

實驗證明，與常規喂養小鼠相比，無菌小鼠的銀屑病皮疹更輕，且應用抗生素治療后小鼠腸道菌群多樣性降低，厚壁桿菌數量增加，這主要是由乳酸菌數量增加、梭狀芽孢桿菌和丹毒菌數量減少導致[46]。腸道乳酸菌的免疫調節作用可通過抑制Th17細胞/IL-23軸[47]介導，表明腸道乳酸菌與銀屑病的發病機制密切相關。此外，腸道微生物群對T細胞的發育有重要影響，銀屑病患者和銀屑病模型小鼠腸道菌群的γδT細胞和Th17細胞均顯著積聚[48-49]。而與常規喂養小鼠相比，無菌小鼠和抗生素治療小鼠的γδT細胞和Th17細胞數量均顯著降低[48]。以上數據表明，缺乏某些微生物群或由于抗生素治療導致腸道微生物群改變，均可降低促炎T細胞反應，從而降低咪喹莫特誘導的皮膚炎癥的嚴重程度。

此外，宿主與微生物的相互作用也可能來自梭菌和丹毒菌，其通過影響Th17細胞的反應性參與咪喹莫特誘導的皮膚炎癥的發病機制。Ramírez-Boscá等[50]在銀屑病患者血液樣本中發現了細菌DNA，進一步研究發現，銀屑病斑塊的形成是由血液中循環的細菌DNA觸發，而血液中的細菌DNA來源于腸腔。Codoer等[51]分析了52例銀屑病患者的糞便微生物群組成，發現某些微生物特征是細菌移位的危險因素，在銀屑病患者中，普雷沃氏菌的存在以及糞桿菌/擬桿菌比值升高均可導致細菌由腸道移位至血液。由此可見，某些胃腸道失調模式通過引起局部炎癥反應、改變胃腸道黏膜通透性而導致銀屑病斑塊的形成；而胃腸道炎癥、胃腸道菌群紊亂也可能因細菌DNA的遷移而引發皮膚炎癥，如銀屑病。而銀屑病患者腸道中的糞桿菌/擬桿菌比值升高可影響碳水化合物的新陳代謝，改變生產供能物質的SCFAs的含量，導致產生醋酸鹽的細菌增多而產生丁酸鹽的細菌減少[30]。而丁酸鹽濃度與慢性和低度炎癥呈負相關[52]。由此可見，銀屑病患者腸道中的糞桿菌/擬桿菌比值變化可影響SCFAs(特別是丁酸鹽)的產生，進而影響炎癥的發生。

此外，由于肥胖和銀屑病有共同的致病特征，故兩者的細胞因子特征相似，而糞桿菌/擬桿菌比值升高可能是肥胖和銀屑病的另一常見病因[53]。因此，針對銀屑病患者的糞桿菌/擬桿菌比值可能有助于銀屑病的治療，并降低代謝風險。此外，銀屑病患者腸道菌群失調與丁酸產生菌的缺失有關。丁酸鹽產生菌缺失可能在銀屑病和銀屑病關節炎發病機制中發揮作用，菌群缺失可引發局部炎癥反應，進而損害腸道上皮屏障功能并促使胃腸道抗原向免疫細胞和體循環中轉移[33]。

2.2與腸道菌群代謝產物SCFAs相關 普雷沃氏菌屬、阿克曼氏菌屬、糞桿菌屬和瘤胃球菌屬在銀屑病患者[54-55]和銀屑病關節炎患者[16]中的數量均減少。其中，糞桿菌和阿克曼氏菌均可抑制Th17細胞并誘導Treg細胞的發育和擴張，而Treg細胞可產生抗炎細胞因子，預防自身免疫[56-58]。SCFAs可通過激活GPR配體促進淋巴T細胞向Treg細胞分化，并誘導IL-10表達，從而抑制炎癥反應[59]。同時，SCFAs還可抑制脂多糖誘導的趨化因子、細胞因子和核因子κB信號通路的活化，緩解機體炎癥反應，改善患者癥狀[60]。Nadeem等[61]使用GPR43和GPR109a的活化劑丁酸鈉處理銀屑病患者和對照者的皮損組織，結果發現，丁酸鈉可通過提高患者角質形成細胞中的GPR43和GPR109a水平達到抗炎目的，提示SCFAs制品可成為治療銀屑病局部皮損的新型藥物。

3 腸道菌群及其代謝物SCFAs的治療應用

近年來，在不同疾病中使用益生菌和SCFAs均取得了良好療效，改善了患者癥狀。益生菌可以恢復腸道菌群穩態，保護腸上皮屏障的完整性，調節免疫系統，抑制致病菌生長。Won等[62]從泡菜中分離出3種益生菌，并將其喂食給NC/Nga小鼠，結果發現，這些益生菌可通過改變Th1/Th2細胞平衡或誘導IL-10的產生抑制小鼠特應性皮炎的發生。Geirnaert等[63]的體外試驗證明，B.pullicaecorum 25-3T以及6種丁酸鹽的混合物均可提高丁酸鹽產量，改善人體腸道屏障的完整性，并增強克羅恩病患者腸道中與黏膜和腸腔相關的微生物群的定植能力。Rather等[64]發現，從益生菌Lactobacillus sakei proBio-65中分離出的乙醇提取物，對咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮膚炎癥具有顯著療效。

有學者通過給予小鼠不同劑量的乙酸鹽和丙酸鹽，并用乙醇誘導小鼠產生急性胃損傷發現，乙酸鹽可預防炎癥引發的胃黏膜損傷[65]。另外，有研究通過分別給高血壓突變體T細胞缺陷模型小鼠和動脈粥樣硬化載脂蛋白E基因敲除模型小鼠的飲用水中添加丙酸鹽發現，兩組模型小鼠的心臟肥大、心臟纖維化、血管功能障礙和高血壓等癥狀均顯著改善[11]。此外，在類風濕關節炎小鼠模型的腹膜內注射丁酸鹽可以通過靶向破骨細胞中的組蛋白去乙酰化酶2和T細胞中的組蛋白去乙酰化酶8改善小鼠的類風濕關節炎癥狀[66]。

此外，銀屑病患者常伴有炎性腸病，即使無炎性腸病的患者也會出現腸道微生態失調，即某些共生有益菌失衡[67-68]。應用黏液性阿克曼氏菌治療結腸炎小鼠模型不僅可改善小鼠腸道黏膜炎癥，還可通過微生物與宿主的相互作用保護腸屏障功能，降低炎癥細胞因子水平，又或者通過改善微生物群落分布抑制炎癥發生，提示黏液阿克曼氏菌可能是一種潛在的改善結腸炎的益生菌制劑[15]。實驗證明，經二氯醋酸體外治療后，小鼠體內的Th17細胞可選擇性抑制IL-17A和視黃酸相關孤兒受體的表達，并上調叉頭框轉錄因子3的表達，提示丙酮酸脫氫酶可通過調節細胞質中葡萄糖代謝和線粒體三羧酸循環，維持Th17細胞與Treg細胞的平衡[69]。此外，SCFAs還可通過改變T細胞的代謝狀態、將代謝途徑與表觀遺傳修飾相聯系，調節T細胞的分化[66]。

可見，SCFAs及相應益生菌的使用可以抑制炎癥的發生，對銀屑病及相關共病患者的腸道平衡及腸道黏膜的修護均具有積極作用，同時還可改變疾病的炎癥狀態，在銀屑病的治療中發揮重要作用。

4 小 結

腸道菌群及其代謝產物SCFAs與銀屑病及其共病的發病機制、炎癥通路均密切相關，且可能通過Th17細胞/IL-23通路介導銀屑病的炎癥反應。腸道菌群失調可調節免疫系統及內分泌系統，而SCFAs作為腸-腦-皮軸的重要連接物質，對于腸道屏障的完整性以及皮膚功能的保持均具有重要意義，同時對于研究銀屑病的發生發展也具有重要價值。益生菌和SCFAs均可顯著改善炎癥性疾病患者的癥狀，但其治療銀屑病的具體機制目前尚不明確，仍需進一步探討。未來，可將腸道菌群及其代謝產物SCFAs作為治療銀屑病的新靶點進行深入研究。