化瘀消癥方在子宮腺肌病合并不孕患者GnRH-a治療后窗口期應用的臨床研究*

潘麗貞，王 英，陳 弦

（福建中醫藥大學附屬南平市人民醫院，福建 南平 353000）

子宮腺肌病（adenomyosis，AM，簡稱腺肌病）是指具有生長功能的子宮內膜腺體和間質侵入子宮肌層生長而形成局限性或彌漫性病變，是育齡期女性常見的雌激素依賴性疾病，臨床表現為痛經、月經異常、不孕等。對于腺肌病合并不孕的治療，可選擇促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）藥物治療或手術（包括開腹和腹腔鏡）加GnRH-a治療后行輔助生殖技術（ART）[1]。但Meta分析[2]顯示，腺肌病會降低ART的臨床妊娠率，增加流產率。筆者針對腺肌病合并不孕應用GnRH-a停藥半年后的“窗口期”要求自然妊娠者，聯合化瘀消癥方治療，取得了一定的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 子宮腺肌病診斷標準[3-4]（1）臨床表現：繼發性痛經并進行性加劇，經量過多，經期延長等；（2）婦科檢查：子宮均勻性增大或有局限性結節隆起，質硬且有壓痛，經期壓痛更甚；（3）經陰道彩超：子宮均勻性增大呈球形，子宮肌層內有多發散在的小囊樣低回聲反射，含均勻分布點狀或線狀短棒形強回聲；（4）腹腔鏡檢查：子宮均勻增大，前后徑更明顯，子宮較硬，外觀灰白或暗紫色，表面可見一些漿液形小泡，有時漿膜面突出紫藍色結節。

1.2 納入標準 符合不孕癥的診斷標準，有正常性生活，排除男方因素，未避孕1年未孕者；符合子宮腺肌病的診斷標準；25歲<年齡<40歲的育齡婦女；血清AMH>1.1 ng/mL；宮腹腔鏡術后，雙側輸卵管通暢；GnRH-a治療3個療程，停藥28 d；要求自然妊娠，同意治療并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 年齡>40歲或<25歲者；合并有其他原因的不孕；合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重疾患者；合并有神經、精神疾患等無法合作者。

1.4 剔除標準及脫落標準 不符合納入標準而被誤納入者；符合納入標準而納入后未曾按試驗方案規定治療，影響有效性判斷者；試驗過程中，受試者依從性差，影響有效性評價者；試驗過程中由于自身因素或不可抗力外因而終止治療或失訪者；資料不全，影響有效性判斷者。

1.5 研究對象 本研究符合相關倫理要求并通過我院倫理委員會的審查。選擇2018年1—12月我院就診的子宮腺肌病合并不孕GnRH-a治療后窗口期的患者60例，按照數字隨機表法分為治療組及對照組，各30例。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 注射用尿促卵泡素（HMG）（麗珠集團麗珠制藥廠）75 IU肌內注射，1次/d，直至卵泡平均直徑達18～20 mm時予注射用絨促性素（HCG）（麗珠集團麗珠制藥廠）10 000 IU，指導同房。月經復潮第5天口服來曲唑（恒瑞醫藥）2.5 mg，1次/d，連服5 d；當卵泡直徑達到10 mm，肌內注射HMG；卵泡直徑達18～20 mm時，肌內注射HCG（方法同上）。

1.6.2 治療組 在對照組治療的基礎上，口服化瘀消癥方，方藥組成：三棱15 g，莪術15 g，菟絲子10 g，龜甲10 g，丹參10 g，枳殼10 g，柴胡6 g，赤芍10 g，黨參10 g，白術10 g，仙鶴草10 g，牛膝6 g。1劑/d，早晚分服。注射尿促卵泡素或口服來曲唑時，中藥加鹿角霜、覆盆子；注射絨促性素時，中藥去菟絲子、龜甲、仙鶴草，加皂角刺、玫瑰花，促卵泡排出，指導同房。若出現卵泡黃素化，繼續口服上方，經期停藥。

兩組患者出現第1次成熟卵泡為第1個周期，連續治療3個排卵周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 安全性觀測 一般體檢項目，包括心率、呼吸、脈搏、血壓等；血、尿、大便常規，肝腎功能，不良反應。

1.7.2 療效性觀測

1.7.2.1 卵泡監測 經陰道彩超（GE voluson E8超聲診斷儀），由專職超聲醫師操作，月經復潮前，若無直徑＞10 mm卵泡，每3 d監測1次；若見直徑＞10 mm卵泡，隔天監測1次；卵泡直徑＞14 mm時，每天監測直至排卵；閉經者治療后即開始監測，月經來潮后月經第10天開始監測，方法同上。

1.7.2.2 子宮體積及子宮動脈血流 入組前及卵泡成熟（卵泡直徑為18～20 mm）時，測量子宮長徑、橫徑、厚度，按不規則橢球體體積計算子宮體積，公式：4/3πabc（其中a、b、c分別代表子宮的三維徑線半徑）[5]。測量排卵側子宮動脈搏動指數（pulsatility index，PI）、阻力指數（resistant index，RI）、收縮期血流速度峰值（peak systolic velocity，PSV）。

1.7.2.3 血清CA125的測定 分別于治療前、治療結束后，兩組所有未孕患者于月經干凈3 d后采集外周靜脈血，使用貝克曼DXI800化學發光分析儀，化學發光法檢測血清CA125值，試劑為貝克曼原裝配套，操作按試劑盒說明書要求進行。

1.7.2.4 妊娠情況 專人電話隨訪GnRH-a治療結束后患者月經來潮半年內自然妊娠情況。

1.8 療效標準 宮內妊娠判定標準：超過月經周期7 d以上無月經來潮，尿妊娠試驗陽性，停經7周B超顯示宮內孕囊并有胎心搏動者。

1.9 統計學方法 采用SPSS 21.0進行統計分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料用“均數±標準差”（±s）表示，若服從正態分布，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，若不服從正態分布，以中位數、四分位數間距[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗。假設檢驗均采用雙側檢驗，檢驗標準取α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 GnRH-a停藥后首次出現卵泡成熟及月經復潮的時間 兩組患者GnRH-a停藥后首次出現卵泡成熟的時間及月經復潮的時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。（見表2）

表2 兩組患者GnRH-a停藥后首次出現卵泡成熟時間及月經復潮時間比較（d）

2.3 子宮體積、子宮動脈血流及CA125情況 兩組患者治療前后子宮體積、子宮內膜厚度、PI、RI、PSV比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；血清CA125值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后除妊娠外，組間比較，治療組患者子宮體積、子宮內膜厚度、PI、RI、PSV均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），血清CA125值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后子宮體積、內膜厚度、子宮動脈血流及CA125比較（±s）

表3 兩組患者治療前后子宮體積、內膜厚度、子宮動脈血流及CA125比較（±s）

組別 例數 時 間 子宮體積(cm3)內膜厚度(mm) PI RI PSV(cm/s)CA125(U/mL)治療組30治療前98.47±6.68 4.05±0.68 2.62±0.31 0.99±0.12 31.55±2.70 32.83±9.82治療后100.27±2.13 9.89±0.44 2.02±0.02 0.80±0.03 39.44±2.65 33.80±5.61對照組30治療前98.80±2.40 3.89±0.65 2.55±0.33 1.01±0.12 31.83±2.74 33.93±8.02治療后102.47±3.90 8.04±1.28 2.20±0.13 0.90±0.07 34.77±2.82 33.53±4.07

2.4 妊娠情況 兩組隨訪率為100%，兩組患者治療期間宮內妊娠率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；隨訪至月經來潮后半年的宮內妊娠率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療后宮內妊娠情況[例（%）]

3 討 論

子宮腺肌病所致不孕的機制復雜，與腺肌病子宮增大、宮腔形態改變、子宮結合帶收縮與蠕動障礙、子宮內膜病變（如息肉等）、子宮內膜容受性降低、激素水平紊亂、免疫功能失調、宮內氧自由基水平失衡等相關[6-7]。在治療上較棘手，強調個體化綜合治療，根據患者的年齡、不孕年限、病情的嚴重程度、是否合并其他不孕因素等制定個體化診療方案。GnRH-a是目前臨床治療腺肌病合并不孕應用最廣泛的藥物。有研究[8]表明，GnRH-a在一定程度上可以縮小腺肌病子宮體積、緩解相關癥狀，糾正內膜芳香化酶細胞色素P450的異常表達，抑制內膜細胞增殖，抑制炎癥因子，增加子宮內膜容受性。醋酸亮丙瑞林能夠顯著減少腺肌病合并不孕患者促性腺激素使用劑量，提高受精率，改善妊娠結局[9-10]。腹腔鏡手術聯合GnRH-a可有效緩解腺肌病患者癥狀，改善內分泌狀態，提高術后妊娠率[11]。趙淑云等[12]針對腺肌病伴不孕患者采用腹腔鏡術后聯合達菲林及曼月樂環治療，術后24個月累積妊娠率達65.40%。但有多篇報道[6,13-14]建議腺肌病合并不孕最安全有效的治療方法是ART，GnRH-a多用于體外受精前的預處理。由此看來，目前腺肌病合并不孕在治療上尚未達成共識。

本病屬于中醫學“不孕”“痛經”等范疇。罹患本病者，或因房勞多產，或刀刃損傷，胞宮蓄溢失職，經血不循常道，離經而行，瘀阻沖任胞脈；或先天稟賦不足，或房勞多產耗傷腎精，或瘀積日久，腎虛精虧，沖任胞宮失養，均可致不孕。瘀血內阻為本病的基本病機且貫穿始終，多伴腎虛，故腎虛血瘀為該病的主要病機。加之應用西藥GnRH-a假絕經療法后多伴有腰膝酸軟、潮熱盜汗、神疲乏力等腎精虧虛等癥，故在GnRH-a停藥后的窗口期，多為腎虛血瘀，本虛標實證，治以化瘀消癥、補腎助孕。方中三棱、莪術破血逐瘀消癥、行氣消積止痛為君藥；菟絲子補腎益精，龜甲補腎滋陰助孕為臣藥；丹參活血調經，赤芍涼血化瘀，柴胡、枳殼疏肝理氣，四藥共奏疏肝理氣、活血化瘀之功，黨參、白術健脾益氣，仙鶴草收斂止血，既可防止活血消癥之品攻伐太過，又可牽制三棱、莪術之性，以防其破血太過引起出血，為佐藥；牛膝活血通經，補肝腎，載藥下行，為使藥。卵泡期加鹿角霜、覆盆子益腎填精；排卵期加皂角刺、玫瑰花，活血通絡，促卵排出。全方攻補兼施，活血而不破血，祛瘀而不傷正，使腎精得充，胞宮得養，胎孕乃成。

腺肌病是由于內膜腺體和間質侵入子宮肌層，周圍的肌層細胞發生代償性增生肥大，子宮動脈血流處于高阻力狀態，影響了子宮血流灌注，從而降低了子宮內膜的容受性，影響受孕。本研究針對卵巢儲備功能正常的子宮腺肌病合并不孕患者宮腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療后，在常規西藥促排卵的基礎上聯合化瘀消癥方，對于GnRH-a停藥后首次發現成熟卵泡及月經復潮的時間沒有影響。GnRH-a停藥后隨著月經的來潮，子宮體積會逐漸增大，但本研究治療組患者子宮體積小于對照組，分析原因可能與聯合活血化瘀消癥中藥改善子宮動脈血流情況、改善子宮血流灌注有關。腺肌病患者可伴有血清CA125升高，引起升高的相關危險因素有子宮體積、痛經、膀胱刺激癥狀、合并子宮內膜異位癥等，GnRH-a治療后可以顯著降低血清CA125值[15]。本研究發現，腺肌病合并不孕患者GnRH-a治療后應用中西藥聯合促排助孕治療子宮體積較前增大，如果子宮體積增加，隨著子宮肌層異位內膜細胞增殖，異位內膜細胞表面的CA125分子釋放進入血液循環也應隨之增多，但本研究結果顯示治療前后血清CA125比較，差異無統計學意義，分析原因可能是由于入組的病例主要是合并不孕的患者，痛經癥狀不明顯，可能在GnRH-a治療前血清CA125值就不高，所以治療前后血清CA125無明顯改變。本研究隨訪至月經來潮半年，治療組宮內自然妊娠率達60.00%（18/30），明顯優于對照組，分析原因可能與改善了子宮動脈血流情況、增加子宮內膜厚度有關，至于半年后仍未受孕者建議實施ART。

綜上所述，腺肌病合并不孕患者GnRH-a治療后窗口期聯合化瘀消癥方可明顯改善子宮動脈血流情況，增加內膜厚度，提高宮內自然妊娠率。目前腺肌病合并不孕治療較為棘手，對于年輕、不孕年限短、卵巢儲備功能好的患者，如何運用中西醫結合方法提高自然妊娠率，值得進一步深入研究。