臨床研究中受試者脫落的影響因素分析

海南醫學院第一附屬醫院藥物臨床試驗機構(570100) 韋傳姑 蔡 穎 陳大賓 黃紅謙

【提 要】 目的 探討臨床研究中受試者脫落的影響因素。方法 收集2013年1月-2018年1月期間在本院參與肺癌藥物臨床試驗的3240例受試者的資料。82例在臨床試驗過程中由于各種原因不能完成試驗規定的全部流程提前退出，定義為脫落病例。采用文獻分析法，將收集到的資料中可能對受試者脫落產生影響的變量設為觀察變量，進行受試者脫落的單因素分析，將單因素分析中有統計學意義的變量納入logistic多因素回歸模型中，進行多因素分析。結果 82例臨床研究脫落的受試者中，主動要求退出的受試者構成比最高，為53.66%，其次為試驗方案原因(28.05%)、客觀原因(18.29%)。治療周期≥28天、依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗受試者脫落的獨立危險因素。結論 治療周期長、受試者接受治療的依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗受試者脫落的獨立危險因素。可通過提高對受試者的健康教育，嚴格控制受試者的準入標準，制定不良事件的規范化管理制度等方法改善受試者脫落的現象。

為探討試驗藥物在疾病治療中的效果、作用機制及安全性，由受試者參與的臨床藥物試驗是主要的研究方法，也是臨床研究中的關鍵環節。臨床藥物試驗的研究對象為人，如何提升研究對象接受研究的依從性，減少受試者脫落現象，避免臨床數據的缺失，是保證臨床試驗統計分析結果可信度的重要方面[1-2]。對臨床研究中受試者脫落的影響因素的分析，是臨床研究中亟待解決的問題。

資料與方法

1.一般資料

收集2013年1月-2018年1月期間在本院參與肺癌藥物臨床試驗的3240例受試者的資料。男1680例，女1560例，年齡19～60歲，平均年齡(49.56±10.33)歲。共參加肺癌藥物臨床試驗6項，其中國內項目5項，國際多中心項目1項。3240例受試者中，82例在臨床試驗過程中由于各種原因不能完成試驗規定的全部流程提前退出，定義為脫落病例。

2.資料收集

對所有參與藥物臨床試驗的受試者資料進行收集，主要內容如下：(1)一般資料：年齡、性別、區域等；(2)臨床資料：治療周期、依從性、健康狀況、心理特征、藥物、用藥方式、返院頻次、脫落原因等。

采用Zung編制的焦慮自評量表(SAS)[3]和抑郁自評量表(SDS)[4]對受試者的心理特征進行評價。SAS量表共20個題目，分界值為50分，大于50分為焦慮。SDS量表共20個題目，分界值為53分，大于53分為抑郁。

將在各訪視點窗口期內到訪，并遵循醫囑及試驗方案完成相關檢查、試驗相關文件填寫的受試者視為依從性好。

3.質量控制

研究開始前對參與者進行項目培訓，主要包括本次研究的目的、意義、設計方案、研究計劃、標準操作流程。由2名人員同時進行數據的統計，對于統計結果不相符的部分進行核查并重新統計，提高研究結論的可靠性。臨床試驗實施中所獲取的有關數據完全符合受試對象有關的臨床觀察和檢測的真實情況，數據具有真實性，資料完整性好。

4.影響因素分析

采用文獻分析法，將收集到的資料中可能對受試者脫落產生影響的變量設為觀察變量，進行受試者脫落的單因素分析，將單因素分析中有統計學意義的變量納入logistic多因素回歸模型中，進行多因素分析。

5.統計學分析

將收集到的數據，錄入Excel，使用SPSS 22.0進行數據管理、資料處理，采用描述性分析方法和t檢驗、方差分析進行單因素分析，采用logistic回歸模型進行多因素分析，假設檢驗水準：α=0.05

結 果

1.受試者脫落原因基本情況

82例臨床研究脫落的受試者中，主動要求退出的受試者構成比最高，為53.66%，其次為試驗方案原因(28.05%)、客觀原因(18.29%)。見表1。

表1 受試者脫落原因分布情況

2.肺癌藥物臨床試驗受試者脫落單因素分析

在分析受試者脫落原因時，排除因死亡及明確因試驗方案問題而脫落的39名受試者，只納入剩余的82名脫落的受試者。統計結果顯示，治療周期、治療依從性、受試者心理特征、返院頻次均與肺癌藥物臨床試驗受試者脫落有關。在82例脫落的受試者中，治療周期≥28天、依從性差、返院頻次高的比例明顯高于未脫落受試者，心理特征良好的受試者比例明顯低于未脫落的受試者。差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌藥物臨床試驗受試者脫落單因素分析

3.肺癌藥物臨床試驗受試者脫落的多因素分析

將單因素分析中有統計學差異的因素篩選出來，作為自變量，將是否發生臨床試驗受試者脫落設為因變量，按照表3中的方法進行賦值，并納入logistic多因素回歸模型。

表3 各研究變量及賦值

最終篩選出治療周期≥28天、依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗受試者脫落的獨立危險因素。治療周期≥28天的受試者發生脫落的風險是治療周期<28天受試者的2倍左右(OR=1.800)。接受臨床試驗依從性差的受試者，發生脫落的風險是依從性好的受試者的2倍左右(OR=2.125)。焦慮/抑郁的不良心理特征也將增加受試者發生脫落的風險，大約2.3倍(OR=2.168)。返院頻次也是影響受試者脫落的主要因素，與每14天返院1次的受試者相比較，21天返院1次的受試者脫落的風險將增加59%(OR=1.592)，28天返院1次的受試者發生脫落的風險將增加78%(OR=1.782)。見表4。

表4 肺癌藥物臨床試驗受試者脫落的logistic多因素分析

討 論

臨床研究中，為研究試驗藥物在人體內的吸收、分布、代謝過程，以及藥物的治療效果與不良反應，通常需要招募受試對象。臨床試驗是以人為研究對象，藥物的給予方式、治療效果、安全性等因素都可能影響受試者接受研究的依從性[5]。提高受試對象接受研究的依從性，保證臨床試驗的順利進行，是臨床研究工作的關鍵。脫落是指臨床試驗過程中受試者由于各種原因不能完成試驗規定的全部流程而提前退出的現象[6]，可造成臨床研究中的數據缺失，導致臨床試驗統計分析結果出現偏倚。當受試者脫落的比率較大，臨床數據缺失的程度也較為嚴重，將導致臨床試驗結果的可信度降低[7]。然而在現實中，無論臨床試驗的設計多么合理和嚴格，由于受試者脫落導致的數據缺失都不可避免。如何有效避免受試者脫落現象的發生，提高臨床研究結論的可信度，是臨床研究者必須考慮的問題。

對臨床研究中受試者脫落的影響因素的分析，能夠為合理選擇受試者、試驗方案的實施管理提供客觀依據。本研究中，3240例受試者中出現脫落的受試者82例，脫落的原因主要包括受試者主動要求退出、試驗方案的相關原因以及失訪、死亡等客觀原因。其中受試者主動要求退出的比率最高，為53.66%，大部分是由于工作原因不能堅持完成試驗以及對試驗認知不足的原因。不良反應、治療方案更改、治療作用不明顯等客觀原因占28.05%。可見，在臨床研究方案篩選受試者的過程中，應向受試者詳細介紹臨床研究的目的和方法，提升受試者對接受臨床試驗的認知度，同時關注受試者的工作、社會等因素，盡量選擇可以在時間上配合完成試驗的受試者。

多因素回歸分析結果顯示，治療周期≥28天、受試者接受治療的依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗受試者脫落的獨立危險因素。治療周期較長、返院頻次較高常導致受試者出現主觀反感等，造成不能持續完成試驗，也是受試者接受治療依從性較差，產生焦慮或抑郁等不良心理特征的主要原因。對于腫瘤患者來說，疾病長期的折磨會導致患者出現一定程度的焦慮和抑郁、多疑等負面情緒。而臨床研究藥物試驗的持續時間長、治療結果不確定等更會加重受試者的心理負擔，對試驗的結果產生懷疑，因而容易中途放棄。針對上述情況，可通過提高對受試者的健康教育，嚴格控制受試者的準入標準，制定不良事件的規范化管理制度等方法改善受試者脫落的現象。