制藥企業(yè)驗證活動中風險評估的應用研究

馮慧潔 宋娜娜(通訊作者) 代 曉 李響明 翟雪蓓 神威藥業(yè)集團有限公司

引言

驗證活動當中，風險評估是必不可少的，既可以提高制藥企業(yè)驗證活動的準確性，也可以豐富管理體系，提高藥品生產質量管理的標準和要求。通過風險評估，可以進一步改善當前制藥工程的實際應用效果，以風險分析作為基礎，推動制藥工程走向正軌，減少風險性問題。

一、我國制藥企業(yè)驗證管理風險評估存在的問題

開展風險評估可以有效識別藥品失效等一系列藥品驗證工程存在的問題。總的來看，風險評估是一套完整的流程，基于完善的設備設施開展有效的驗證，并依據(jù)驗證人員的工藝進行有效地分析，其深度較強，并且具有一定的范圍優(yōu)勢和技術優(yōu)勢。例如，一些制藥企業(yè)在驗證管理的文件分析，生產設備分析上無法達到技術要求，存在一定的缺陷，從2020年國家食品藥品監(jiān)督局US FDA提出的相關調查結果可以看出，接受調查的130多家制藥企業(yè)當中，有40%以上的企業(yè)存在不同程度的項目缺陷，有60%以上的企業(yè)存在文件管理，生產管理以及確認與驗證程序上面的風險與驗證有關的缺陷數(shù)目占比超過40%。這表明當前我國制藥企業(yè)在驗證管理的風險評估上仍然不夠到位。企業(yè)不論是在深度還是在范圍上，都沒有進行良好的驗證風險嘗試。

二、制藥企業(yè)驗證風險評估管理的發(fā)展對策

第一，從宏觀維度上開展驗證風險的評估活動。制藥企業(yè)的管理層要吸取國外先進制藥企業(yè)在驗證活動上面的風險評估經驗，進一步提高驗證的深度和廣度，適應當前制藥企業(yè)的綜合發(fā)展水平。每一家企業(yè)都要對驗證技術人員開展有效的技術培訓，不斷提高他們的經驗水平，借鑒國外已經形成的成熟的驗證體系，進行科學的指標選擇和系統(tǒng)搭建。例如有效地識別哪些功能失效，會影響藥品的安全性，目前生產體系的質量如何，數(shù)據(jù)是否完整，通過這樣的技術鏈條，評估當前的生產設備生產工藝，探討關鍵性技術指標，明確影響生產的關鍵范圍，確定驗證的策略，以指導未來的發(fā)展實踐。

第二，未來還要基于風險評估的驗證，進行科學的指標架構。每一個制藥企業(yè)都要基于現(xiàn)有的實際條件，豐富工藝設備的驗證，指導當前的設備選擇和設備維護，同時還要對公用工程的系統(tǒng)進行不斷的優(yōu)化，結合數(shù)據(jù)豐富體系和指標選擇體系，對當前的公用工程進行不斷的升級，減少驗證不足而造成的公共問題。除此之外，制藥企業(yè)還要加強倉庫系統(tǒng)、自控系統(tǒng)、消毒滅菌系統(tǒng)等不同系統(tǒng)的數(shù)字化聯(lián)動和有效的驗證配合，進一步開展有效的驗證工作。當前制藥企業(yè)受到的外部影響越來越復雜，因此驗證的環(huán)節(jié)也越來越常，面臨的工藝因素越來越多，因此企業(yè)必須要優(yōu)化整個范圍的界定，有組織，有計劃地開展深度的驗證工作，提供更加系統(tǒng)性的驗證依據(jù)。

第三，在風險評估方法的選擇上，要按照質量管理標準進行具體的方法選擇，例如在設計審核階段，要秉持著質量源于設計這樣良好的理念，基于用戶需求標準和國家GMP法規(guī)進行有效的系統(tǒng)審核，進一步管理制藥過程當中的廠房風險，設備風險和系統(tǒng)風險，提高綜合管理的水平。制藥企業(yè)還要基于系統(tǒng)影響性評估(FIA)和關鍵質量屬性評估(CQA)關鍵控制點評估(CCP)以及危害分析和關鍵點控制(HACCP)等不同的方法。具體的開展環(huán)節(jié)，控制設備，控制系統(tǒng)控制和關鍵點控制，找出影響制藥企業(yè)生產質量的關鍵因素，創(chuàng)建良好的失效模型，開展有效的效應分析，必要的情況下還要加強驗證，回顧已建立具體的策略。總地來說，制藥企業(yè)需要對驗證對象的風險評估進行科學的選擇，基于國家的ISP指南進行風險系統(tǒng)地確定風險范圍的調查，找出直接影響因素和間接影響因素，建立完善的指標分析系統(tǒng)，基于應用系統(tǒng)的影響問題開展綜合性的探討，從而指導企業(yè)未來的發(fā)展。

三、制藥企業(yè)驗證活動中風險評估應用舉例

第一，設備驗證：設備驗證包括生產線驗證，自控系統(tǒng)驗證，公共系統(tǒng)驗證，生產設備驗證等。風險評估可從設備構造、用途、設備故障率、功能和設備特點這幾個維度進行評估，例如配液系統(tǒng)驗證風險評估，可從配液系統(tǒng)硬件組成、自控系統(tǒng)軟件組成及設備組成等幾個方面進行列舉，對系統(tǒng)的控制數(shù)據(jù)或信息進行全方面的評估；對患者安全，產品質量和數(shù)據(jù)完整性的影響進行評估。

第二，工藝驗證方面：藥品在它的研發(fā)階段即確定了它的安全性、有效性、法規(guī)符合性；在對單品種工藝驗證風險評估時，可根據(jù)產品的生產工藝繪制產品工藝流程圖，并逐工序解析生產操作步驟，得出各操作工序的工藝參數(shù)、生產設備信息，再根據(jù)產品的生產工藝解析結果采用過程分析法、現(xiàn)場調查法、魚骨圖法等方法識別每一操作步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，根據(jù)所產生的生物性的、化學性的或物理性的危害或操作工序，對產品質量的安全性和有效性產生的影響程度，將危害發(fā)生后的嚴重性分為三個等級。對嚴重性及可能性進行定性分析和評價，對于所評估出的高風險和中度風險定為顯著危害。質量風險等級可分為三級：高風險、中度風險、低風險。高風險是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，嚴重影響產品質量安全性或有效性，對使用者造成嚴重危害的風險。中度風險是指與藥品GMP要求有較大偏離的，對產品質量安全性和或有效性有一定影響，對使用者造成一般危害的風險。低風險是指與藥品GMP要求有很小偏離，對產品質量安全性或有效性影響不大的一般風險，不會對使用者造成危害的風險。對關鍵控制點的確定采用CCP判定樹，形成各品種的危害分析單。根據(jù)危害的嚴重性，可能性和顯著性，評出CCP。也可結合質量回顧當中各指標的趨勢，列出重點考察項目，進行綜合的評估，最終評出關鍵工藝參數(shù)。

第三，清潔驗證方面：可根據(jù)生產線、生產設備、容器具、組件等，對設備進行分組。對于同屬一組的設備，列出所有的生產品種，可根據(jù)品種的檢測指標、溶解程度、粘附性、顏色、產量等幾個維度進行評估，中藥品種可考慮它的入藥部位、毒性大小等方面；再根據(jù)評估的內容進行打分，選取分值最高者做為該組設備清潔驗證的對象品種，開展相關設備清潔驗證工作。

例如，上海H制藥企業(yè)就在驗證風險評估方面走在了前列，通過多項指標體系CQA體系HACCP體系發(fā)現(xiàn)，影響疫苗生產車間的風險因素包含廠房因素，公用工程因素，空調因素，滅菌因素和工藝因素，對這五個因素開展評審應該記住將評估結果劃分到哪個等級并不是機械化的。在某些情況下，一個中央對手方可能不完全符合評估標準，卻達到了安全性和有效性的目的，所以如果達到了最終目的，可以給出一個更優(yōu)的評價結果。雖然如此，評估指導還是事先確立了一系列假設條件作為最佳評估標準。如果評審認為應該評定一個比按評定指導得出的結果更優(yōu)的級別時，應該書面陳述理由。驗證計劃設計有效的取得了風險評估的結果，減少了不必要的資源投入。

四、結語

綜上所述，我國制藥企業(yè)在驗證管理上還存在一定的不足，引入風險評估體系的質量優(yōu)勢，把握生產過程當中的特點，找出潛在的問題，提高驗證的范圍，擴展驗證的深度，可以進一步優(yōu)秀利用制藥企業(yè)的資源，增加企業(yè)經濟效益的同時提供更大的社會價值。