青少年系統性硬化癥合并肺間質病變1例

夏 蓉 封其華

1 病例資料

患兒，女性，7歲3個月，因“雙手、足發涼3年余”于2018年12月2日入住我科?；純杭覍僭V患兒3年前出現遇冷時雙手、足涼，手指、足趾硬腫，手掌側皮膚青紫，雙手指尖皮膚時有蒼白，保暖后可逐漸變紅，硬腫緩解不明顯，無花紋，無疼痛、麻木，無晨僵、瘙癢，無皮疹，無發熱，至當地中醫院就診，診斷為“雷諾綜合征”，予口服中藥(具體不詳)治療近4個月，癥狀無好轉，家屬未至其他醫院就診。患兒近3年雙手指尖出現潰瘍，初為單指，偶有潰膿，自行予外涂藥物(具體不詳)治療，傷口可愈合，愈合時間多需半年，無關節腫痛、畸形，未予特殊治療，潰瘍發作逐漸加重，累及多指尖，近半年患兒雙足趾端出現潰瘍。入院查體：體溫36.0℃，心率98次/分，呼吸20次/分，血壓90/62 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，神志清，體格偏瘦，前額、顏面部左側各一枚環狀毛細血管擴張，雙肺呼吸音粗，未及啰音，心率不齊，心音有力，未及雜音，腹軟，肝脾肋下未及，四肢肌力及肌張力正常，右手拇指、食指及中指指尖可及結痂潰瘍，右手無名指、小指指尖可及凹陷性疤痕，左手食指指尖可及一結痂潰瘍，左手拇指、食指、無名指、小指可及凹陷性疤痕(見圖1A)，左足拇趾可及一結痂潰瘍(見圖1B)，右膝關節伸面可及一2 cm×2 cm潰瘍，已結痂，左膝關節伸面可及凹陷性陳舊性瘢痕(見圖1C)，四肢肢端皮膚顏色潮紅，手指、足趾稍腫脹，非凹陷性，末梢皮溫較低。入院后完善輔助檢查。自身抗體初篩：抗Scl-70強陽性、抗核抗體均質型1∶10 000；類風濕因子：陰性；中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)：陰性；胸部高分辨CT(2018-12-02)：兩肺尖及左下肺毛玻璃樣影，伴左肺下葉部分支氣管擴張(見圖2)；雙側腋下淋巴結腫大；肺功能：小氣道功能異常。入院診斷：①青少年系統性硬化癥；②肺間質性病變。入院后予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜滴，1次/天;硝苯地平片5 mg口服，2次/天;鹽酸貝那普利5 mg口服，1次/天;靜注人免疫球蛋白10 g，1次；環磷酰胺0.2 g，1次。治療10 天后，患兒手指、足趾硬腫較前好轉。后定期行環磷酰胺沖擊治療，共6次。目前隨訪中，病情尚平穩。

圖1 患兒皮膚表現

圖2 患兒胸部高分辨CT

2 討論

系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種血管疾病，表現為不同程度的皮膚及主要器官纖維化以及大、小血管病變。青少年系統性硬化癥(juvenile systemic sclerosis，JSSc)是一種青少年罕見血管疾病，英國最近的一項研究表明兒童該病的發生率為0.27/100萬，女性高于男性，兩者之比大約為4∶1。一個大型的多中心回顧研究表明，JSSc平均初發年齡是8.1歲。

70%的JSSc患者以雷諾現象為首發表現，其中10%的患者可并發指尖潰瘍、壞死，第二常見癥狀是皮膚硬化；另外10%的患者在發病時可出現甲襞毛細血管改變。這也與本例患兒臨床進展相一致。JSSc經典的特異性抗體如抗拓撲異構酶1(type I topoisomerase，Scl-70)抗體、抗著絲點(anti-centromere，CENP)抗體、抗RNA聚合酶(anti-RNA polymerase，RNAP)抗體及新發現的抗干擾素誘導基因16(anti-interferon inducible gene 16，IFI16)抗體、抗真核起始因子-2B(anti-eukaryotic initiation factor 2B，eIF-2B)抗體，已經廣泛應用于其診斷分型和預后判斷中，有望成為治療JSSc的方向。

SSc可導致多器官纖維化，而肺間質病變是其最嚴重的并發癥。肺部受累是JSSc患兒死亡的主要原因，及早行高分辨CT檢查有助于早期診斷，及時干預，改善預后。該患兒無呼吸困難表現，但肺部高分辨CT提示存在肺間質病變，因此一旦明確診斷，需盡早行肺部高分辨CT。

目前SSc合并肺纖維化無統一的治療方案，但對于存在肺纖維化的SSc患者主張早期使用免疫抑制劑或激素治療。本病例中患兒予甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合環磷酰胺沖擊治療后臨床癥狀改善，現定期隨訪中，病情平穩。一個多中心安慰劑對照試驗表明，每日口服環磷酰胺規律治療一年，可有效穩定SSc病情的進展。但長期免疫抑制劑治療帶來的毒副反應，如感染、生長發育落后等，使其生活質量下降。因此，需要尋找更安全有效的治療方法。有研究表明，在SSc模型組小鼠肺組織中，通過上調轉化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)可能誘導肺纖維化。Hizal等及Brown等發現，低LL-37水平可能導致肺中血管生成和上皮增生，最終引起肺纖維化。Bhattacharyya等證實在SSc患者皮膚和肺活檢標本和原代皮膚成纖維細胞中Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)表達增加，潛在的TLR4內源性配體的組織染色也增加。這些研究提示JSSc患者發生肺纖維化的可能危險因素，對其進一步研究有利于為JSSc合并肺間質病變的診療提供最新臨床思路，尋找新的治療靶點。