血清NT-proBNP sST2 AngⅡ水平對慢性心功能不全危險分層及預后的評估價值

王一鳴 任 珂

慢性心功能不全指的是多種心臟疾病進展的終末階段，可影響機體其他重要臟器功能，病情嚴重時會危及患者生命。故在慢性心功能不全診斷和治療中，快速、有效的血清生物標志物的對慢性心功能不全患者的危險分層及預后評估有重要意義。N-末端腦利鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一種由心室細胞合成、釋放的多肽類神經激素，心室壁受牽拉與循環系統負荷增加而引起的心室壁壓力增大均可導致NT-proBNP水平升高。可溶性ST2受體(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)是白介素1受體家族成員之一，能夠參與心室重構及間質纖維化過程。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活的重要參與因子，AngⅡ過度釋放可對心室重構起一定促進作用，進而導致心臟結構和功能喪失。NT-proBNP、sST2、AngⅡ在慢性心力衰竭以及其他心血管疾病中均有一定的應用價值，但三者對慢性心功能不全危險分層及預后的評估價值報道較少。本研究旨在分析血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平對慢性心功能不全危險分層及預后的評估價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月至2019年12月周口市中心醫院收治的162例慢性心功能不全患者為研究對象，男性94例，女性68例，年齡24～55歲，平均(39.16±7.58)歲。納入標準：①確診為慢性心功能不全者；②紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；③患者和家屬知情，確保能夠配合完成隨訪工作。排除標準：①合并急性心肌梗死或急性肺水腫以及非心臟原因等引起的心力衰竭者；②嚴重系統性疾病者；③隨訪資料不完整者。本研究通過本院醫學倫理委員會審批。所有患者均接受規范化心力衰竭方案治療。

1.2 方法

1.2.1 隨訪 對所有患者以電話或門診形式進行隨訪，以患者6個月內再出現心力衰竭再住院或慢性心力衰竭急性發作作為隨訪終點，納入預后不良組(

n

=69)，反之納入預后良好組(

n

=93)。

1.2.2 臨床資料收集 收集全部研究對象臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質量、心率、全球急性冠狀動脈事件注冊(global registry of acute coronary events，GRACE)評分、基礎疾病類型、實驗室檢查結果[谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、清蛋白、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、糖化血紅蛋白]，以及多普勒超聲診斷儀檢測指標[左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)]，計算身體質量指數(body mass index，BMI)。GRACE評分≤108分為低危，109～140分為中危，>140分為高危。

1.2.3 檢測方法 入院檢查時，抽取全部研究對象外周血3 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清標本，采用酶聯免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒檢測血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平，試劑盒購自普邁德(北京)科技有限公司。

1.3 觀察指標 記錄并比較兩組患者一般資料差異，檢測兩組患者血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平，分析影響慢性心功能不全患者預后的因素，分析血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平對慢性心功能不全患者預后的評估價值，并比較不同血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平危險分層慢性心功能不全患者生存曲線的差異。

2 結果

2.1 預后不良組和預后良好組患者一般資料比較 預后不良組和預后良好組患者性別、年齡、BMI、心率、清蛋白、LDL、HDL、BUN、糖化血紅蛋白、基礎疾病類型比較，差異均無統計學意義(

P

>0.05)；預后不良組和預后良好組患者心率、ALT、AST、Scr、UA、LVEDD、LVEF、GRACE評分以及血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平比較，差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 預后不良組和預后良好組患者一般資料比較

續表1

2.2 影響慢性心功能不全患者預后的cox回歸分析 以是否發生終點事件為因變量(是=1，否=0)，以血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平以及ALT、AST、Scr、UA、LVEDD、LVEF、GRACE評分為自變量(連續賦值)，采用逐步向前法進行Cox回歸分析。結果顯示，血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平以及LVEF、GRACE評分為影響慢性心功能不全患者預后的獨立危險因素。見表2。

表2 影響慢性心功能不全患者預后的Cox回歸分析

2.3 血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ對慢性心功能不全預后的評估價值 以NT-proBNP、sST2、AngⅡ并聯實驗確定陽性，即任意一項為陽性則判斷為陽性，ROC曲線分析結果顯示，NT-proBNP評估慢性心功能不全預后的AUC為0.923(95%CI：0.883～0.962)，最佳截斷值為1 863.64 pg/mL，敏感度為95.70%，特異度為80.60%；sST2評估慢性心功能不全預后的AUC為0.890(95%CI：0.840～0.941)，最佳截斷值為44.28 μg/L，敏感度為84.10%，特異度為84.90%；AngⅡ評估慢性心功能不全預后的AUC為0.858(95%CI：0.793～0.923)，最佳截斷值為1.38 μg/L，敏感度為85.50%，特異度為84.90%。見圖1。

圖1 血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ評估慢性心功能不全

2.4 慢性心功能不全患者血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平和GRACE危險分層與其預后的關系 以血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平作為危險分層的界限值，血清NT-proBNP≤1 863.64 pg/mL為NT-proBNP低危組，>1 863.64 pg/mL為NT-proBNP高危組；血清sST2≤44.28 μg/L為sST2低危組，>44.28 μg/L為sST2高危組；血清AngⅡ≤1.38 μg/L為AngⅡ低危組，>1.38 μg/L為AngⅡ高危組。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，NT-proBNP低危組患者生存時間為5.87個月，NT-proBNP高危組為4.23個月；sST2低危組患者生存時間為5.78個月，sST2高危組為4.07個月；AngⅡ低危組患者生存時間為5.67個月，AngⅡ高危組為4.20個月。NT-proBNP、sST2、AngⅡ低危組患者生存時間高于高危組，差異有統計學意義(Log-Rank

χ

=95.122，

P

<0.001；Log-Rank

χ

=91.190，

P

<0.001；Log-Rank

χ

=81.039，

P

<0.001)。見圖2。

圖2 不同危險分層慢性心功能不全患者生存曲線

3 討論

NT-proBNP半衰期較長，穩定性好，能夠在一定程度上反映心肌缺血損傷的嚴重程度，檢測其水平可為慢性心功能不全的診斷和臨床預后判斷提供根據。研究發現，心肌缺血可促進NT-proBNP釋放，血清NT-proBNP指標可作為慢性心力衰竭的早期診斷指標。Januzzi等文獻研究結果顯示，心力衰竭患者LVEF降低時，NT-proBNP水平≤1 000 pg/mL的患者預后越好。sST2由心肌成纖維細胞和心肌細胞合成、釋放，其跨膜形式蛋白ST2L可與ST2的配體(白介素33)結合形成受體復合物，通過激活一系列信號途徑來減輕心肌損傷，sST2含量升高會競爭性結合ST2L，從而加重病情。證據表明，ST2/白介素33系統可能是心肌纖維化的潛在病理生理基礎。Aimo等指出，sST2是急性或慢性心力衰竭患者死亡和心力衰竭再次住院的獨立預測因子。Dalal等亦表明，在心力衰竭住院患者中，初始住院時sST2>35 ng/mL與2年內死亡率顯著升高有關，sST2作為一種新的評估心力衰竭預后的生物標志物，其水平升高有助于提示臨床醫師注意不良預后的高風險，進而及時加強對心力衰竭的治療。研究顯示，sST2水平每升高一倍，慢性心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡和住院風險分別增加26%、25%和30%，sST2對慢性心力衰竭患者全因和心血管死亡具有較高的預測價值。RAAS所導致的心室重構是慢性心功能不全的重要發病機制。AngⅡ是RAAS系統中重要的調節因子，可參與RAAS系統的激活過程，AngⅡ水平越高，慢性心力衰竭患者病情越嚴重。報道表明，ST段抬高型心肌梗死患者術前血清AngⅡ水平與Gensini評分呈正相關，且心肌梗死面積越大，AngⅡ水平越高，術后血清AngⅡ降低率是影響患者6個月內發生主要不良心血管事件的獨立影響因子。

本研究結果顯示，預后不良組和預后良好組患者LVEF、GRACE評分以及血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平比較，差異有統計學意義。進一步Cox回歸分析結果顯示，血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ均為影響慢性心功能不全患者預后的獨立危險因素。分析原因，慢性心功能不全發病機制為心室重構以及神經內分泌激素的過度激活，從而誘發心臟收縮性障礙，致使心排量降低和血流動力學異常，而心室重構以及神經內分泌激素的過度激活又會導致機體合成、釋放NT-proBNP、sST2、AngⅡ增加，從而進一步推動心室重構進程，加重患者病情。林紹俠等研究表明，心力衰竭死亡患者血清NT-proBNP、sST2水平明顯高于存活者，提示血清NT-proBNP、sST2水平與患者預后明顯相關。本研究結果與其符合。根據血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平可對慢性心功能不全患者進行危險分層，進而評估其預后。通過繪制ROC曲線發現，NT-proBNP、sST2、AngⅡ評估慢性心功能不全預后的AUC分別為0.923、0.890和0.858，敏感度和特異度均>80%，表明NT-proBNP、sST2、AngⅡ均對評估慢性心功能不全預后有一定價值。Kaplan-Meier生存曲線分析發現，NT-proBNP、sST2、AngⅡ低危組患者生存時間明顯高于高危組，提示相比于NT-proBNP、sST2、AngⅡ低危患者，NT-proBNP、sST2、AngⅡ高危患者生存預后更差。因此，檢測血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平可對慢性心功能不全患者進行危險分層，進而評估其預后，具有較高的臨床應用價值。

綜上所述，慢性心功能不全患者血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平顯著升高，監測其水平變化有助于對慢性心功能不全患者進行危險分層，幫助識別高危患者。血清高水平NT-proBNP、sST2、AngⅡ可能提示患者不良終點事件發生風險升高，應及時加強治療。但本研究仍存在缺陷，所收集病例數相對較少，隨訪時間有限，且本研究未能對血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平進行動態監測，后續有待擴大病例數、延長隨訪時間以及持續監測血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平，進行更加完善的深入研究，以提供更有說服力的證據。