二甲雙胍在甲狀腺癌治療中的研究現狀與進展

漆芹伶 李素平 楊凡慧 曹 銳

甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，按組織學來源分為：乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid cancer,PTC)、濾泡狀甲狀腺癌(follicular thyroid cancer,FTC)、髓樣癌(medullary carcinoma,MTC)及未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)。除手術切除外，PTC、FTC常規治療手段包括I 治療、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)替代抑制治療； MTC、ATC則以化療、靶向治療等為主，但上述治療均可能出現治療效果不佳、嚴重副反應等情況。二甲雙胍是治療2型糖尿病的經典一線藥物，目前隨著臨床對其廣泛運用及不斷探索，發現二甲雙胍在抗腫瘤方面有積極作用，能影響TC細胞生長、增殖、遷移從而降低其發病率、改善患者預后。現將二甲雙胍治療TC的研究現狀與進展綜述如下。

1 二甲雙胍抑制TC生長的作用機制

隨著對二甲雙胍研究的不斷深入，關于二甲雙胍在TC中的應用研究表明，二甲雙胍可通過多個通路或靶向特定蛋白、影響糖代謝等途徑有效抑制TC細胞生長。He等發現，隨著二甲雙胍劑量的增加，人乳頭瘤狀甲狀腺癌細胞(human papilloma thyroid cancer cells，TPC-1)活力逐漸下降，細胞凋亡率呈濃度依賴性升高；該研究證明TPC-1細胞凋亡是由于二甲雙胍可下調低密度脂蛋白受體相關蛋白2(recombinant low density lipoprotein receptor related protein 2 ,LRP2)和磷酸化氨基末端激酶1(phospho-JNK1,p-JNK1)的相對水平，LRP2參與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路的失活，從而抑制TPC-1細胞增殖。而李宇等發現二甲雙胍誘導TPC-1細胞凋亡，其過程可能與激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路有關。

雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與mTOR信號通路調節多種基本細胞過程，包括蛋白質合成、生長、代謝、衰老、再生、自噬等。二甲雙胍可通過抑制mTOR通路，降低原癌基因細胞周期蛋白(Cyclin)D1、c-Myc的表達，抑制磷酸化核糖體蛋白S6激酶1(phospho-ribosomal protein S6 kinase 1,pS6K1)和起始因子4E結合蛋白1(initiation factor 4E binding protein 1,4E-BP1)磷酸化，進而抑制TC細胞增殖、轉移和上皮間充質轉化(epithelial - mesenchymal transition,EMT)。Klubo-Gwiezdzinska等將TC患者隨機分為3組，分別為接受二甲雙胍治療的糖尿病患者(MF+組)、未治療的糖尿病患者(MF-組)和非糖尿病患者(對照組C組)。試驗結果得出MF+組TC癌灶體積明顯小于MF-組和C組，提示二甲雙胍可縮小TC癌灶。另有研究發現，二甲雙胍減小TC癌灶體積，與降低增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、CyclinD1、抗原Ki-67的表達有關。

二甲雙胍不僅可以通過多個通路抑制TC細胞生長，還可以靶向特定蛋白達到抑制TC細胞生長的目的。脯氨酸-谷氨酸-亮氨富集蛋白1(proline-,glutamic acid-,leucine-rich protein 1,PELP1)是一種支架蛋白，在激素信號傳導、細胞周期進程、核糖體生物發生和DNA損傷反應等多個途徑中發揮重要作用。張一夫等研究證實PELP1是微小RNA(miRNA,miR)-15的靶基因，同時經不同濃度二甲雙胍處理的TPC-1細胞，其miR-15表達水平呈藥物劑量依賴性增加，PELP1表達水平呈劑量依賴性下調，進而達到抗腫瘤作用。

腫瘤細胞通過代謝葡萄糖維持所需能量，氟-18-脫氧葡萄糖(F-fluoro-2-deoxy-D-glucose,F-FDG)可反映體內葡萄糖代謝水平。Shen等將PTC小鼠分為二甲雙胍組和未給藥組，行F-FDG小動物PET/CT顯像發現二甲雙胍組病灶最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)明顯低于未給藥組，證實二甲雙胍可通過靶向腫瘤細胞降低其糖代謝，從而降低癌細胞生長、增殖程度，有望成為TC治療的一種安全有效的輔助治療方案。線粒體甘油磷酸脫氫酶(mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase,MGPDH)是連接氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)和糖酵解的關鍵酶。有研究證實，較正常甲狀腺，MGPDH在TC中過度表達，二甲雙胍可靶向作用于MGPDH，下調MGPDH的表達和抑制OXPHOS，從而抑制TC細胞生長。

綜上，二甲雙胍抑制TC生長的作用機制可能為：①下調LRP2、抑制JNK通路，抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡；②激活AMPK通路，誘導細胞凋亡；③抑制mTOR通路，降低 c-Myc和Cyclin D1的表達，抑制p70S6K1和4E-BP1磷酸化，抑制TC細胞增殖、轉移和EMT；④上調miR-15表達，下調PELP1表達水平；⑤靶向作用腫瘤細胞降低其糖代謝，降低細胞生長增殖程度；⑥靶向作用MGPDH，下調MGPDH的表達和抑制OXPHOS，抑制糖異生。

2 二甲雙胍聯合治療TC

目前研究認為，二甲雙胍可與其它藥物對TC的生長產生協同抑制作用。Chen等不僅證實二甲雙胍可以增強阿霉素、順鉑等化療藥物的抗腫瘤增殖作用，而且發現二甲雙胍與索拉非尼對ATC有協同抗增殖作用。Kim等研究吉格列汀單獨或與二甲雙胍聯合使用對TC細胞存活、增殖和遷移的影響，結果發現吉格列汀與二甲雙胍以劑量依賴式引起細胞凋亡，兩種藥物有協同細胞毒作用。齊蕾等發現二甲雙胍聯合阿司匹林組TPC-1細胞活力降低，凋亡率明顯升高。

溴結構域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)在癌基因表達調控中發揮作用。有研究證實，BRD4抑制劑JQ1聯合二甲雙胍比單用JQ1更能有效抑制TC細胞的生長、甚至抑制其血管侵襲、增生和肺轉移。I治療是目前治療TC的重要常規手段，但可能會對造血系統造成不良影響。美國一項回顧性研究發現，二甲雙胍輔助I治療TC，可明顯緩解I外周WBC、PLT的影響，有望作為新型的骨髓放射保護劑應用于臨床治療。

TC患者常由靶向或化療藥物使用劑量過大或體質較差等原因不能耐受靶向或化療藥物的不良反應導致療效欠佳，若二甲雙胍能協同靶向或化療藥物，并降低靶向藥物或化療藥物的劑量，從而減少不良反應的發生，且維持其抗癌療效，患者生活質量將會大大提高，獲益頗多。

3 二甲雙胍與TC發病風險間的關系

Tseng回顧分析了2型糖尿病患者使用二甲雙胍與TC發病風險間的關系，研究結果證實二甲雙胍能降低糖尿病患者罹患TC的風險。Cho等亦發現二甲雙胍使用者患TC的風險是隨著二甲雙胍治療劑量和持續時間的增加而顯著降低的。但Backer等的一項病例對照研究結果并未發現二甲雙胍及其它降糖藥物與TC發生風險降低有關。

綜上所述，部分研究證明二甲雙胍有抗糖尿病和抗腫瘤的雙重作用，與預防TC有關，可降低 TC發病風險，但部分研究結果相反。二甲雙胍與TC發病風險之間的關系有待進一步研究。

4 二甲雙胍與TSH水平的關系

TC術后患者甲狀腺功能減退需用左旋甲狀腺激素進行TSH替代抑制治療，二甲雙胍對TSH的抑制作用有可能應用于甲狀腺切除術后患者的輔助治療，尤其是甲狀腺惡性腫瘤的輔助治療。Casteràs等將192名已接受甲狀腺全切術并行TSH抑制治療的TC患者分為二甲雙胍組和非二甲雙胍組。經體質量調整左旋甲狀腺素劑量后，二甲雙胍組治療平均劑量低于非二甲雙胍組。說明在療效相同情況下，二甲雙胍可減少左旋甲狀腺素治療劑量。但兩組在性別、體質量、年齡等方面存在差異，這使得結果存在爭議。而Mousavi等研究發現，服用二甲雙胍的分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)術后患者的左旋甲狀腺素劑量減少33%時，并不能抑制TSH水平升高。綜上所述，二甲雙胍有降低TSH水平的可能，跟有無糖尿病病史、二甲雙胍劑量大小、治療時間長短等因素有關，因此需更多的臨床研究證明。

5 二甲雙胍與TC的預后

Jang等在隨訪DTC患者8～9年過程中發現，糖尿病DTC患者與非糖尿病DTC患者的臨床病理特征及無病生存期( disease-free survival，DFS)無明顯差異，雖然二甲雙胍組頸部淋巴結轉移率高于非二甲雙胍組，但存在頸部淋巴結轉移的糖尿病DTC患者中，二甲雙胍組比非二甲雙胍組DFS更長。這說明二甲雙胍在DTC某個階段具有抗腫瘤作用，使頸部淋巴結轉移的TC糖尿病患者的復發率降低，DFS延長。 TC患者出現淋巴結轉移較為常見，但如果出現骨轉移，則預后不良。 Shin等建立了ATC骨轉移瘤模型，研究證明二甲雙胍通過抑制癌細胞活力，阻斷癌細胞誘導的成骨細胞κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)的產生，進一步激活破骨細胞生成，減少破骨細胞分化，從而抑制ATC細胞的生長。該研究成果給TC骨轉移治療提供新思路。但目前關于二甲雙胍在甲狀腺癌預后中的作用支持性證據較少，尚需進一步實驗及臨床研究證實。

綜上所述，二甲雙胍作為常規降糖藥物已有多年的歷史，其抗腫瘤包括治療TC作用和優勢亦被逐漸發現。其抗腫瘤機制可能與阻斷JNK通路、激活AMPK通路、抑制mTOR通路、降低糖代謝、抑制氧化磷酸化等途徑有關；同時臨床研究亦表明二甲雙胍可降低罹患TC的風險、縮小TC癌灶體積、減輕化療藥物、靶向藥物和I治療等產生的不良反應，為TC患者改善預后、提供更長無病生存期等等。但是，目前大多數研究均基于小樣本、單中心，有些結論也不是完全一致，缺乏循證醫學證據，為證實和闡明二甲雙胍在TC中的作用機理，故還需更多的大樣本、多中心研究，亦有望為今后臨床上治療或輔助治療TC提供新的思路。