工作細菌
——胃中的酸堿攻防戰

曾森海，陳芳俊，陳子涵，陳建成

南京大學化學化工學院，南京210023

小明放學回家后立即從冰箱中拿出一個蘋果，經過簡單的清洗便吃了起來。他沒有想到的是，這一舉動引發了一場人體與細菌軍團的生死博弈。

1 幽門螺旋桿菌的存活之道

這支細菌軍團是由各種對人體有害的細菌，包括大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌等組成的，他們分工明確，目標一致，即攻占人體這座幾乎堅不可摧的城池。

首先，由大腸桿菌組成的先鋒隊進入人體的消化道，試圖進攻到人體內部。但剛出發不久，便有細菌來報：“在人體的胃腔中有一大片護城河(圖1)，而河水有極高的酸性，先鋒隊剛進入胃腔便被腐蝕得體無完膚。”此時營中有細菌竊竊私語道：“人體未損耗一兵一卒就全殲了我們的先鋒隊，真是不幸。”有的細菌抱怨道：“都怪我們沒有仔細考察人體環境并做好充分準備！這都是人體精心為我們布下的防御系統。”

圖1 胃腔結構示意圖

此時，將領細菌走了出來說道：“大家稍安勿躁，我們先仔細分析一番。”一個細菌首先提出了問題：“根據書中記載，人體城墻有一側是浸潤在護城河中，那為什么城墻毫發無損呢？”

此時幽門螺旋桿菌隊長站出來說道：“首先，這面城墻極其特殊，城墻外側細胞會分泌含有糖蛋白的大量黏液，這種黏液會覆蓋在城墻表面，屏蔽氫離子，形成氫離子濃度梯度，借此避免護城河中的酸直接對城墻產生腐蝕和傷害，這是人體自我保護的第一道防線；其次，城墻內部的一種特殊細胞能分泌，城墻內少量也能滲到城墻外側內，氫離子會與這種鹽離子發生反應，生成酸性極弱的碳酸，不久便自發分解為水和CO2，以此降低了城墻周圍河水的酸性(圖2)[1]。

圖2 “城墻屏障”——黏液-碳酸氫鹽屏障示意圖

城墻自我保護的另一個方法是城墻經常自主更新,老的細胞不斷從城墻的表面脫落,此時新細胞馬上取而代之。”

聽了此番言論細菌們紛紛叫好。將領問道：“看你對人體甚是了解，你有何應對之策？”

幽門螺旋桿菌隊長回答道：“我體內有一種秘密武器，它可以生產氨氣，這種堿性氣體可以中和我周圍河水的酸性，以確保我自己毫發無傷。

然而，這有一個必要條件即需以尿素為原料，經過我體內的脲酶將其分解為氨氣[2,3]。”

一個好奇的細菌忽然插嘴：“依我之見，尿素很難被分解產生氨氣，讓我解釋一下原因：根據《細菌生存指南》，一個物質在水中解離，會產生水合氫離子(氫離子)和對應的堿。

而pKa就是一個物質在水中解離達到平衡時，溶液中水合氫離子的濃度乘以堿的濃度，再除以剩余的原物質的濃度的負對數。

pKa越大，說明這一物質達到解離平衡時，溶液中水合氫離子的濃度越小，溶液酸性越小[2]。換言之，這一物質就越難解離出氫離子，產生穩定的堿。根據書中資料，水的pKa為14，氨的pKa為36，粗略估計大約107分之一的水在平衡時解離出水合氫離子和氫氧根離子，而僅有大約1018分之一的氨在平衡時解離出水合氫離子和氨基負離子。這說明氨與水相比，氨在水中解離達到平衡時，產生水合氫離子和氨基負離子的限度是極小的，也就是說，氨基負離子相比氫氧根離子更難穩定存在，氨基比起羥基是更不易離去的基團。這表明在此種簡單條件下，尿素幾乎無法轉化為氨氣，那你們是如何讓尿素上的氨基被羥基取代，從而生成氨氣的呢？”

博學多才的幽門螺旋桿菌隊長立刻答道：“這一反應的原理是這樣的：尿素上的羰基因為氧原子和碳原子吸引電子的能力不同，氧原子會帶上部分負電，而碳原子會帶上部分正電，由于正負電荷的相互吸引和分子軌道的相互重疊，碳原子就被帶正電的親核試劑進攻形成新鍵。在我們的秘密武器脲酶的中心，有帶正電的鎳離子與羰基氧原子的孤對電子相互作用，導致π電子更向氧原子偏移，而這使得碳原子更顯正電，增加了尿素的反應性。此外，與鎳離子相互作用的羥基，由于氧的孤對電子與鎳離子的空軌道形成配位鍵，使得氧原子更顯負電，因而可以更好地進攻帶部分正電的羰基碳原子。同時，這個羥基的酸性提升，有利于為氨基提供一個質子，這樣就使要離去的基團從不穩定的氨基負離子變成了更穩定的氨，從而讓這一反應更容易進行(圖3)[4]。”

圖3 脲酶催化機理示意圖

一個細菌提問道：“反應的原料尿素，如何獲取呢？”此時，報信的細菌回應道：“這個不需要擔心，根據反饋，食物和城墻上細胞的分泌物中都含有少量尿素。”此時幽門螺旋桿菌隊長說道：“太好了，這樣我就可以和我的隊友們輕裝上陣了！我們的具體作戰方案是進入消化道后，利用護城河中的尿素合成氨氣，中和我們周邊河水的酸性，以此自保。另外，護城河中的尿素由于黏液阻擋，大多擴散于城墻的外側，較少擴散至河中。為獲得足夠的尿素，我們會附著在城墻的外側，一是有利于我們的生存，二是有利于我們找準時機，一舉擊破人體城堡[5]。”

說完，幽門螺旋桿菌小隊就走出軍營，邁向征途。雖然許多幽門螺旋桿菌葬身于酸性的護城河中，但仍有不少細菌成功貼附于城墻上。它們分泌的毒素破壞城墻外表面。很快，城墻變得千瘡百孔、面目全非。

2 幽門螺旋桿菌的檢測之法

最近幾天，小明總感到腹部隱隱作痛，常常在吃完飯后覺得胃部疼痛，在1-2小時以后才逐漸緩解。因此，小明決定前往醫院尋求醫生幫助。醫生在聽了小明的敘述并思考片刻后，面容嚴肅地告訴小明：“根據你的描述，我懷疑你的胃部已被幽門螺旋桿菌感染，這是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌。1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。你現在必須立即接受檢查，以便于對癥治療。”察覺到醫生的凝重神情，小明也意識到了事情的嚴重性，立即說道：“那快讓我去檢查吧。”

醫生遞來一杯橙汁說道：“先喝下這杯橙汁，它可以迅速關閉你的十二指腸括約肌，以容納胃內容物。接著，通過吸管向玻璃管中吐氣，收集呼出的氣體。”接下來，醫生讓小明喝下一杯含有13C標記的尿素的飲料。由于幽門螺旋桿菌可以通過脲酶在胃部催化尿素分解，產生CO2。因此，只要小明胃部有幽門螺旋桿菌，那么一定會呼出高于常量的13CO2。半小時后，醫生再次收集小明呼出的氣體，并同時將前后收集的兩份樣品用質譜檢測，分析13C的含量。在小明焦急的等待下，檢驗結果出來了，在第二份樣品中13C含量較第一份高約35倍，這意味著小明的胃部確實含有致病的幽門螺旋桿菌[6]。小明看到檢測結果后十分著急，連忙問醫生：“那我應該怎么辦？會不會得胃癌？”醫生冷靜地告訴小明：“針對幽門螺旋桿菌感染已經有了許多治療方法，你不必過度擔心，按醫囑服藥，一定能夠治好的。”

而此時，幽門螺旋桿菌小隊還不知道自己的行蹤已經被敵人發現，莫大的危機正在襲來。

3 幽門螺旋桿菌的治療之術

小明遵從醫囑服下了四聯藥物，阿莫西林和克拉霉素等抗生素藥物一進入胃中，立刻引起了細菌軍團的恐慌。一個細菌驚呼：“抗生素可是對付我們細菌的絕密武器！我聽說，阿莫西林上的內酰胺基會水解生成多肽，與我們內膜上的轉肽酶結合[7]并讓它們失活，少了轉肽酶，我們細菌就無法生產堅硬盔甲——細胞壁了。而且克拉霉素可以與我們細菌生產蛋白質的工廠——核糖體的小亞基可逆結合[8]，要是被它們攻擊了，我們短期內也很難生產出生存必備的蛋白質了！”幽門螺旋桿菌隊長此時卻平靜地解釋道：“護城河極低的pH，對于抗生素發揮作用也不利。許多抗生素在pH較低時并不穩定[9,10]，更易被離子化帶上電荷。根據相似相溶原理很難自由通過脂溶性的細胞膜被吸收。同時，在pH較低時，我們絕大多數幽門螺旋桿菌也因為惡劣的條件處于停止分裂的休眠狀態[11]，合成細胞壁和蛋白質的速度都很慢，即使被抗生素攻擊了，損失也很小。”果真，在抗生素的猛烈進攻下，幽門螺旋桿菌的大部隊安然無恙地在休眠中存活了下來。

下一個進入胃腔的是奧美拉唑。這種武器非常奇怪，它不像抗生素一樣直接進攻細菌，而是通過血液循環，進入城墻上負責將氫離子運入護城河的壁細胞中，通過與氫離子結合變成了有活性的亞磺酰胺。正常情況下，城墻上的壁細胞一被胃泌素等信使督促，便開始工作，通過細胞膜上像水泵一樣的質子泵，將氫離子泵入護城河。可是，當存在亞磺酰胺時，質子泵上的半胱氨酸的巰基和亞磺酰胺的硫原子會“牽手”形成二硫鍵，被二硫鍵這一共價鍵牢牢結合住的質子泵，永久性失去了它的功能[12]，無法將氫離子泵出細胞外。因此，在奧美拉唑的藥物作用下，胃液中的氫離子逐步減少了(圖4)。

圖4 奧美拉唑抑制質子泵工作原理示意圖

隨著護城河里氫離子濃度的下降，細菌的生存條件也得到改善。幽門螺旋桿菌隊長對將領細菌匯報道：“現在護城河的pH已經上升至6，我們不如趁這個機會，大量增殖，擴大我們的隊伍，一舉攻破人體。”幽門螺旋桿菌們放松了警惕，大量分裂[11]。就在這時，第二波抗生素的攻擊來臨了：正在分裂的幽門螺旋桿菌的轉肽酶因為阿莫西林失活，細菌分裂所需的新細胞壁的原料——糖肽無法合成，失去了細胞壁盔甲的保護與支持。由于細菌內外液體壓強的差異，水分滲入了幽門螺旋桿菌細胞內，細菌們最終漲破而亡[13]。

最后一個來到胃里的，是枸櫞酸鉍鉀膠囊，它的主要成分是含有三價鉍離子的鉍鹽。在護城河的酸性環境下，枸櫞酸鉍鉀會生成一塊塊保護膜，它的成分主要是膠體狀的氧化鉍沉淀。保護膜通過鉍與蛋白的螯合作用[14]，將城墻破損處牢牢覆蓋住，阻礙護城河里的氫離子對城墻的進一步腐蝕，為城墻的修復爭取了時間。

經過了兩周藥物武器的輪番襲擊，寄居在城墻上的幽門螺旋桿菌已所剩無幾，城墻也總算是修復完畢。幽門螺旋桿菌隊長在臨死前感慨道：“為了適應護城河中極高的氫離子濃度，我們進化出了那么多手段——鑲嵌在城墻上、用秘密武器脲酶產生氨，終于抵抗得了如此低的pH。然而，人類對于酸堿的理解遠超我們想象：他們攻其不備，通過藥物提高護城河的pH，讓我們放下防備之心，使我們最終被抗生素一舉攻破。看來，只有深入理解人體中的酸與堿，才能在這場攻防戰中獲勝啊！”