肝癌嫌犯追“蹤”記

吳儀 ，呂弋 ，劉睿 ,＊

1四川大學化學學院，成都 610064

2四川大學分析測試中心，成都 610064

原發性肝癌(主要指肝細胞癌，HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，在我國發病人數高達全球55%，是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1]。近年來，我國的肝癌診療技術不斷進步，但患者總體5年凈生存率僅由2000-2004年間的11.7%提高到2010-2014年間的14.1%，未見顯著提高。不過，接受根治性治療的早期肝癌患者5年總生存率可高達69.0%-89.2%，手術切除患者的5年總生存率為56.9%，說明在肝癌早期的治療效果遠好于中晚期，早發現、早診斷、早治療是提高肝癌總體生存率的最關鍵的環節[2]。

為了提高HCC早期檢出率，最新版《原發性肝癌的分層篩查與監測指南》[2](以下簡稱《指南》)明確劃分出一批“HCC高危人群”，對其提出了詳細的定期診斷方案。“高危人群”包括：乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、過度飲酒、慢性病毒性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、酒精性及非酒精性肝炎、肝硬化、有肝癌家族史的人[1,2]，符合其中任一條件均應配合《指南》要求進行定期肝癌早期篩查。

《指南》中指出，肝癌早期篩查包括肝臟超聲檢查(US)和血清甲胎蛋白(AFP)檢測，如果均有癌癥風險，須根據結節大小與動態增強MRI、動態增強CT等影像學資料進行進一步診斷。上述各項檢測究竟有怎樣的原理和作用呢？怎樣的檢測順序更加合理？且聽咱們“人體城”的城管講一段驚險的故事……

1 US城管覺得不對勁

US (Ultrasonic Testing，也寫作UT)，全名肝臟超聲檢查，在這座人體城的肝臟社區擔任城管已經很久了。自從城市在一次“肝功五項”檢查中意外地查出乙型肝炎病毒感染，他便每6個月巡查一次這里。只見他左手一把超聲波警棍，右手一支帶探頭的探測器，連續用超聲波掃描著社區的某一斷面，用探頭捕捉超聲波回聲的延遲信號，在實時“波-電-數字信號”成像屏里監測社區的犯罪風向(圖1)。他果斷、敏捷又不會破壞社區秩序，是肝臟社區名副其實的名牌城管。

可上一次社區檢查結束后，US城管便嗅到了一絲危險的氣息：他發現監控攝像頭捕捉到一個直徑1.7 cm的陌生黑色影像，像是一個小個頭的軟組織腫塊的剖面。“出現了肝臟結節可不得了，這可能是肝癌殺人狂出現的標志呀！”US城管絲毫不敢怠慢，卻又不敢隨便上報給檢測局的警官——要知道請來病理活檢警官可得花一筆不小的費用，要是到頭來那是個良民腫塊，豈不是鬧了個大笑話！思來想去，趁著黑影暫時還沒發生轉移，US城管決定先請自己的老朋友“血生化”偵探來探探底，如果那個黑影是肝癌殺人狂，再上報給檢測局的大人物們。

正在US城管焦頭爛額地等待結果時，血生化偵探一臉愁容地進了門。

2 血生化偵探拿不定主意

要說這位血生化偵探，他可是在各個領域均有涉足的老字號偵探，獲得了全城認證的“廣譜”勛章。這得歸功于他獨特的查證工具：血生化分析儀。這是一臺大塊頭的儀器，能運用光電比色原理，根據有色反應物溶液的濃度與其透光率的關系，在微量體液中測量特定化學成分的含量，幫助血生化偵探收集血清中的各種證據，如肌酐、尿素氮、膽固醇等，用于推斷人體城是否處于亞健康狀態。

不過，US城管私底下總管他叫“AFP”偵探，因為他們倆的主要合作范圍離不開肝臟，而血清甲胎蛋白(AFP)是原發性肝癌敏感的血清學標志物。作為能夠增強和抑制細胞生長的雙向調節因子，AFP不僅能結合大量參與信息傳遞的配體，還能調控B細胞和T細胞的免疫反應強度，抑制其對腫瘤的攻擊。根據日本的肝癌追蹤偵探的研究筆記顯示，AFP在原發性肝癌的檢測中敏感性(準確鎖定犯人)為79%，特異性(避免誤傷良民)為78%[3]，是優秀的血清學標志物。

對于這類明確的搜查目標，血生化偵探還有更具針對性的工具——酶聯免疫吸附分析(ELISA)試劑盒，用“雙抗體夾心法”的秘密方法考證單個嫌疑對象[4]。試劑盒中有一塊聚苯乙烯的微量反應板，每一個反應孔都固定了一種或兩種AFP抗體。血生化偵探會向反應孔中依次加入稀釋后的血清樣品，培育一小時左右，利用抗原-抗體間的特異性反應捕捉血清中的AFP抗原線索；再加入使用酶標記過的抗體。這些抗體與被抓住的抗體連接，在反應板表面形成(反應板-)AFP抗體-樣品中AFP-溶液中酶標AFP抗體的“三明治”夾心結構(圖2)，在不同濃度的AFP線索中呈現正相關的酶的強度。因為抗原-抗體的免疫反應精度極高，故免疫分析及其衍生方法至今仍是搜索血清疾病標志物的優秀途徑。不過最后依然離不開偵探先生的血生化分析儀，標記酶在可見光條件下便可呈現靈敏的吸收曲線，使用吸光率間接表示AFP的含量。

圖2 AFP的酶標雙夾心檢測

不過，AFP并不是唯一的血清肝癌標志物。維生素K缺乏癥或拮抗劑II誘導的蛋白質(DCP或PIVKA-II)和AFP的巖藻糖基化變異體AFP-L3 (慢性肝癌患者檢測標志物應更替為AFP-L1)也是血生化偵探的搜索對象。無論是使用血生化分析儀還是使用改進后的雙抗體夾心法，血生化偵探都能聯合三個標志物含量判斷患病幾率，進一步提高早期肝癌的檢出率。

血生化偵探把記錄本攤在工作桌上，用筆尖在幾個被加粗的數據上圈圈點點。US城管馬上緊張地湊上前來看，發現AFP的濃度果然上升了。“我發現肝臟社區水源中的平均社區AFP密度已達到460 μg·L?1，這是一個很危險的信號，只要AFP ≥ 400 μg·L?1[2]存在肝癌的可能性便大大提升。”血生化偵探小聲說。

“咱們合作這么久了，第一次遇到這種情況吶！能不能確定肝臟社區有肝癌出沒呢？”US城管小心地問。

“不能。”血生化偵探沉下聲音，“AFP檢測在小肝癌(直徑≤ 2 cm)中的敏感性較低, 而且原發性肝癌和慢性肝病的患者血清AFP水平重疊很常見[5]，這不過是增大了肝癌殺人狂出沒的嫌疑罷了。來自美國的肝癌搜查官網也表示，AFP檢測對乙肝(HBV)患者肝癌診斷最敏感，而對肝硬化患者的肝癌診斷就效果平平，因此被不能作為確診的決定性方法[6]。更何況作為聯合檢測的AFP-L3、DCP這些數據都沒有明顯提升。為了進一步確定有無肝癌殺人犯的出沒，還需要更充分的證據才行。對此我感到十分抱歉，是我能力不足，不能直接給出結論。”

聽聞血生化偵探的報道，US城管聲音一下子變得無力起來：“沒事……至少疾病存在的可能性增大了。我趕緊去通知其他偵探朋友加快進度……”

通知到另外兩位“大神”之后，時間一分一秒過去。就在US城管面露難色時，CT偵探拿著報告走了進來。

3 CT偵探補充證據

US城管忽地又燃燒起希望，因為CT偵探是肝癌搜查領域最權威的專家之一，年輕有為，這下肯定有更確切的結論了。

CT偵探一進門便自帶閃光特效，仔細一看，是他的防護大衣閃爍著若隱若現的藍色熒光，上面用小顆粒碘結晶鑲成一個諾大的“X”字母，特別惹人注目。

也不怪CT偵探驕傲，增強CT是目前臨床檢測肝癌標志物最常用的影像學方法之一。 這CT偵探和US城管的成像結果看起來很像，其實大相徑庭，因為他的工具由超聲波升級成了X線束，具有一定放射性，從而衍生出了完全不同的搜索方法。CT偵探全名“電子計算機斷層掃描”，會根據X光在人體城不同深度衰減程度進行模擬運算，在連續平面成像(被US城管吐槽為“切面包”)后依據成像的深度前后拼合，對人體城具有一定厚度的部位進行三維掃面成像。聽說為了應對搜索制造腫瘤的疑難嫌犯，他還開發了“動態增強CT”技術，向人體城的運輸(血液循環)系統注入含放射性I的造影劑，根據全城放射性聚集程度分析血液流向與供血量等信息[7]。因為癌細胞殺人犯會在組織中造成混亂，大量繁殖形成豐富的動脈血管，使得腫瘤內部及周邊供血量遠超正常量，所以動態增強CT能有效地突出異常部位。

“CT啊，我一直想問，你在人體城使用具有輻射的X光，還放出放射性元素標志，不會對城市的正常生活造成影響嗎？” US城管不服氣地說。

CT偵探聳聳肩：“放射造影又不是化療，理論上不會造成太大傷害。根據《X射線計算機斷層攝影成年人診斷參考水平》(表1)，國家衛生健康委員會對成年患者常見CT檢查項目的輻射劑量和診斷標準都有嚴格的控制。

表1 成年患者常見CT檢查項目的輻射劑量和診斷參考水平[8]

“在醫學上，我們通常用單位mSv來衡量輻射危害性，它與反應輻射總劑量的單位mGy有線性關系：mSv = mGy ×k，其中k為輻射劑量轉換系數。對于成人，胸腔檢測中k= 0.014，腹部檢查中k=0.015，可以據此推算輻射危害性。一次正常的腹腔增強CT掃描大約13 mSv，并沒有超過我國放射防護標準的個人醫學檢查輻射年劑量上限20 mSv[8]。可以說，檢查是否有早期腫瘤的風險當然更重要。”

“掃描結果如何呢？”血生化偵探也緊張地湊上前來。

“這……有點難說”，CT一副難得地碰了壁的樣子，“我的主要調查對象是人體城的血液流動情況。這次成像盡管也產生了明顯強化(局部血流密度明顯增大)，在肝臟社區的血管收費站處，血液的‘強進強出’現象也很典型，但肝癌病灶不夠明顯(即沒有生成明顯且密集的腫瘤小血管)，動脈血血供也不豐富。這很可能是因為目前只處于單結節的小肝癌階段，X光束穿過人體城時, 一些低能量單光子被光電吸收濾掉，產生線束硬化偽影[7]，影響了我的判斷。不過結塊很小也正說明肝癌殺人犯可能沒有大范圍作惡，還處于早期犯罪水平。不得不說，能發現肝癌殺人犯潛在的可能，US啊US，你可算是立大功啦！”

“哪有、哪有，都該歸功于這座城市的主人堅持聘請我定期檢查的意識到位才對……”US城管一臉尷尬地笑著擺手，一邊心里直嘀咕：最后一位偵探怎么這么慢，難道越搜查越精細過程越長？

4 MRI偵探鎖定目標

“沒錯，我的成像工具要慢一點，因為我會針對不同部位和病變類型選擇不同編程算法(序列)，一一對應地進行梯度定位、射頻發射、線圈接收、信號傳輸等步驟，使得成像處理繁瑣；而且線圈的梯度使得人體城各部分信號頻率略有差異，也需要機器處理：為了歸一化不同位置(頻率)的信號強度，我得先要進行傅立葉變換，同時限定信號采集的頻率和長度，所以相較X光投影成像的時間更長……”

盡管US城管聽得暈頭轉向，MRI偵探繼續笑容滿面地說道：“我的搜查方法和其他偵探不一樣。我的全名叫磁共振成像，靠外加強電磁場引起磁性核共振，從而激發與產生信號。我能根據水分子中氫原子的核能級躍遷快慢(弛豫時間)來判定組織的化學環境[9](圖3)，并區分其在人體城的相對坐標。

圖3 核磁共振氫譜原理

“因為氫原子核發出紅外光譜的時間不同，不同時間信號高低不同，反映在成像中的明暗程度便不同。雖然我和CT一樣是斷層成像，同樣通過檢測血液流向與血供來判斷人體城中器官內血管狀況，從而搜查疾病；但比起他，我在軟組織中結構成像可清晰多了，對中樞神經系統、消化系統和生殖系統的搜查效果都明顯更好[1]，還顯著地在肝硬化患者的肝癌診斷中保有優勢[2]！要是以后想追查那邊的嫌犯，盡管我出場費高一點，還是推薦你來找我，還無輻射、無創……”

“打住打住！”US城管的笑容快要繃不住了，這MRI偵探也太熱情了。沒等US城管詢問結果，他又向CT偵探沖了上去：“喂！老搭檔！結果怎么樣？”

“誰和你是……”CT偵探話沒說完，報告就被扯了過去。

“確診！”他發出充滿自信的聲音，“雖然在人流密集的動脈區明顯強化很不均勻，顯影直徑只有1.7 cm，也只在一處出現結塊——也難怪你不能確定，檢測直徑≤ 2 cm的小肝癌時我的成像精度更勝一籌[1]——但我可以更準確地分辨組織異常的水分布情況，證實你對這個社區新陳代謝紊亂的判斷。咱倆的影像學診斷結合上血清學的AFP檢測數據，基本可以確定，這里一定存在犯罪早期的肝癌殺人犯！可以考慮聯系手術科特警切除了！”

“不行，手術的事大意不得。”血生化偵探突然開口，在這群聒噪的年輕人中一副穩重老道的樣子，“還是上交檢測局比較好，讓行業‘金標準’穿刺活檢警官來看一看。”

5 在檢測局

4人火急火燎趕到檢測局說明情況后，穿刺活檢警官一臉鄭重地轉過身。

“你們能想到來找我很不錯，但是這次的犯人不用我出手。”此話一出，4人都面露驚訝，穿刺活檢警官繼續說，“對影像學特征符合肝癌臨床診斷標準的犯人，通常不需要在手術前進行以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風險[1]。雖然癌細胞在穿刺道的轉移的概率比較小，手術前也必須進行病理檢測，但接下來還需要醫生們詳細地擬定治療方案，所以我認為先進行全面的醫學治療更好。

大伙兒面面相覷，乖乖聽從長者的勸告。

“這次搜查同時符合：

(1) 肝癌高發人群；

(2) 例行超聲及血清AFP檢測異常；

(3) 發現肝內直徑≤ 2 cm結節；

(4) 動態增強MRI、動態增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI 4項檢查中至少有2項顯示肝癌典型特征[1]。

所以已經可診斷肝癌罪犯的存在了(圖4)。更復雜的情況可以參照這張圖進一步分診。”

圖4 肝癌高發人群專項體檢示意圖[1]

“不過，”他話鋒一轉，“很感謝你們為搜查肝癌殺人犯做出的努力。如果沒有US和血生化作為前期大面積排查患者，CT檢測和MRI成像輔助判定結果，是很難找出沒有疾病基礎、尚處于萌芽階段的腫瘤的。肝癌殺人犯是我們最容易遇上的惡徒之一，只有具有防范意識，積極、定期搜查，才能及時發現病情，提高存活率。我希望你們把這個故事告訴更多的人，鼓勵他們像這座人體城的主人一樣定期專項體檢，珍愛生命……”

6 US城管的工作筆記

回到辦公室，US城管緊繃了一整天的神經才得以放松一下，舉起筆記錄今天不平凡的工作經歷，準備整理一下各位偵探的檢測方法，方便下次合作和聯系(圖5)。他腦海里不斷回響起穿刺活檢警官最后的肺腑之言，不由感嘆偵探們醫學檢測與儀器分析技術的強大，能夠利用不同原理、尋找不同證據，彼此彌補缺點，鎖定同一個目標。“也正是因為大家的共同努力，人體城才能渡過這次健康危機。”US城管欣慰地看著筆記中每一個字，喃喃自語道，“城市的主人，我多希望你能看到這份筆記，聽我講講今天的故事；我也希望你能提醒和自己一樣的肝病人群定期檢查，早日把肝癌殺人犯繩之以法；最重要的是，希望你通過我們的工作正確認識自己的病情，積極就診，聽從醫囑，保持健康的生活習慣。我們會一直守衛人體城的安全……”

圖5 US城管的工作筆記

7 結語

聽了“人體城”的此次“肝癌危機”，我們對肝癌高發人群的專項體檢流程有了更詳細的了解。自2010年以來，癌癥便成為我國第一大死亡原因；與其他高致死率的消化道癌癥及呼吸道癌癥相比，肝癌因其前期癥狀不明顯而具有更大的風險，未來患病人數可能呈上升趨勢[10,11]。在5年凈生存率并未明顯增長的今天，早期發現、早期診斷、早期治療，是提高肝癌治療效果的關鍵。從個人角度看，為了提升早期肝癌檢出率，HCC高危人群應當按圖4所示的要求定期專項體檢、分階段復診，切勿諱疾忌醫；非高危人群應當了解高危人群的標準，調整飲食與生活習慣，積極配合醫院和社區的肝癌風險篩查。從集體角度看，醫院和社區應做好慢性肝病與肝癌癥狀的科普，組織全民每年一度肝病篩查，及時向當地衛生局上報數據以便統計；同時也應當監督HCC高危人群與乙肝、丙肝病毒易感人群定期檢查。