紫衫烷類與蒽環類藥物用藥順序不同對乳腺癌新輔助化療療效影響的meta分析

邱 佳,丁波泥,錢立元,吳 唯,文言廣

(中南大學湘雅三醫院乳甲外科,長沙 410013)

在乳腺癌新輔助化療中較常使用蒽環類和紫杉烷類藥物，但臨床醫師很少關注這2種藥物的用藥順序不同對療效是否有影響。通常是先使用蒽環類藥物再使用紫杉醇類，這種給藥順序似乎只是因為蒽環類藥物首先被引入臨床實踐中，但并沒有任何生物學理由可以證明這種給藥順序是標準的[1]。為探討紫衫烷類與蒽環類藥物用藥順序不同對乳腺癌患者新輔助化療療效的影響，本文對既往相關的臨床研究進行了meta分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將Pubmed、Cochrane 圖書館、Embase 數據庫、中國知網(CNKI)、萬方醫學網等數據庫中檢索的比較紫衫烷類與蒽環類藥物用藥順序對乳腺癌療效影響的相關文獻作為研究對象。本研究已在INPLASY上注冊(編號：INPLASY202040134)，可在inplasy.com上全面獲取(http://doi.org/10.37766/inplasy2020.4.0134)。

1.2 納入標準

(1) 研究類型為隨機對照試驗、新輔助化療中比較紫衫烷類與蒽環類藥物用藥順序對乳腺癌療效影響的文獻、全文等；(2)研究對象為乳腺癌患者；(3)暴露因素為紫衫烷類藥物與蒽環類藥物順序或逆序用藥，具體劑量及療程不限定； (4)研究主要結局為總生存率(OS)、無病生存率(DFS)及病理完全緩解率(PCR)，次要結局為保乳率、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及3～4級不良反應發生率。

1.3 排除標準

(1)重復文獻；(2)非新輔助化療；(3)非隨機對照試驗；(4)給藥方案為聯合方案，如紫杉烷類藥物(包括紫杉醇、多西他賽)、阿霉素聯合環磷酰胺(TAC)方案；(5)給藥方案中同時包含內分泌治療及放療；(6)無結局指標或結局指標不符合標準的文獻；(7) 非中、英文文獻。

1.4 文獻檢索

采用自由詞和主題詞結合的方式檢索Pubmed、Cochrane、Embase、中國知網(CNKI)、萬方醫學網等數據庫，收集符合納入標準的研究。英文檢索詞為Breast Cancer、Taxoids、Anthracyclines、randomized controlled trial等，中文檢索詞為乳腺癌、紫衫烷類藥物、蒽環類藥物、用藥順序等。檢索時間為建庫至2020年4月。

1.5 文獻質量評估

按照Cochrane評價手冊的系統評價評估標準5.1.0版本推薦的“偏倚風險評估工具”評價納入研究的偏倚風險，如果存在分歧，則根據第3方研究人員意見予以決定。

1.6 文獻資料提取

由2名研究人員對文獻是否符合納入標準進行評估，并提取相關數據。對文獻納入和提取數據有質疑者由第3名研究人員評估并通過討論達成一致。對OS與DFS等數據，若文中提及危害比(HR)，風險比(RR) 及95%可信區間(95%CI)則運用TIERNEY[2]等提供的Calculations Spreadsheet計算ln(HR)和SE[ln(HR)],若文章中未提供則運用Engauge Digitizer 12.1提取生存曲線數據，再運用上表計算ln(HR)和SE[ln(HR)]。

1.7 統計學處理

采用Revman5.3軟件進行數據分析。以OS、DFS、PCR、保乳率、ORR、DCR、3～4級不良反應發生率為效應指標。采用RR及其95%CI為效應分析統計量。各納入研究異質性檢驗采用CochraneQ檢驗，計算I2值。若研究間無統計學異質性(I2≤50%且P>0.10)，選擇固定效應模型進行meta分析；若存在統計學異質性(I2>50%或P≤0.10)則采用隨機效應模型進行meta分析，同時對其異質性來源進行分析，無法解決或無法判定異質性來源時采用隨機效應模型進行分析，必要時采用敏感性分析判斷結果的穩定性，無法合并的指標采用描述性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出文獻3 695篇，最終納入符合標準的相關文獻10篇[3-12]，文獻篩選流程見圖1。累計總樣本為1 956例，觀察組(T→A組)982例，對照組(A→T組)974例。納入文獻基本資料見表1。文獻質量評估結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入研究質量及偏倚風險評價

表1 納入文獻基本資料

2.2 meta分析結果

2.2.1預后

預后指標包括5年OS、DFS，效應指標采用HR表示。研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.64)，選擇固定效應模型進行meta分析。T→A組患者5年OS、DFS與A→T組比較，差異均無統計學意義(P=0.91、0.87)，見圖3。

2.2.2臨床療效

臨床療效指標包括PCR、ORR、DCR、保乳率及3～4級不良反應發生率。3～4級不良反應發生率包括骨髓抑制、消化系統反應及其他不良反應。效應指標采用RR表示，除中性粒細胞減少的研究間存在統計學異質性(I2=75%，P=0.02)采用隨機效應模型進行meta分析外，其余指標的研究間無統計學異質性(I2≤50%，P>0.10)，選擇固定效應模型進行meta分析。兩組患者PCR、ORR、DCR、保乳率比較，差異均無統計學意義(P=0.26、0.71、1.00、0.81)。在3～4級不良反應中T→A組患者更易發生白細胞減少，差異有統計學意義(P=0.000 01)；兩組患者其余3～4級不良反應比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

A:接受T→A組患者與接受A→T組患者的OS比較；B:接受T→A組患者與接受A→T組患者的DFS比較。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2.3亞組分析

本研究旨在討論紫杉烷類藥物和蒽環類藥物的使用順序的不同是否會影響乳腺癌患者新輔助化療的療效，由于本研究納入的文獻大部分的給藥方案均使用了其他藥物，如氟尿嘧啶、曲妥珠單抗等，為探究這些藥物是否會對結果產生影響，對結局指標PCR、ORR、DCR進行了亞組分析。兩組患者PCR、ORR、DCR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，且各亞組研究間不存在異質性，見表3。

表3 PCR、ORR、DCR亞組分析

2.3 異質性分析

中性粒細胞減少的研究間存在統計學異質性(I2=75%，P=0.02)，進行敏感性分析探討其異質性來源，結果在剔除ISHIGURO等[12]研究后兩組比較，差異仍無統計學意義(P>0.05)，且RR、95%CI、P值均無明顯變化，但異質性較前明顯下降，見表4。

2.4 發表偏倚分析

對結局指標納入研究數量大于5項者進行發表偏倚研究，以PCR、保乳率為指標繪制漏斗圖。可見所有點全部落于漏斗內，各點基本對稱分布，提示發表偏倚較小，見圖4、5。

表4 兩組患者中性粒細胞減少率比較的敏感性分析

圖4 兩組間PCR漏斗圖

圖5 兩組間保乳率漏斗圖

3 討 論

3.1 乳腺癌化療藥物給藥順序理論基礎

乳腺癌新輔助化療臨床多采用2種以上藥物，其中最常用的為蒽環類和紫衫烷類藥物。蒽環類藥物主要作用機制是對RNA、DNA合成進行干擾，抑制拓撲異構酶活性，為細胞周期非特異性類藥物[13]。紫衫烷類藥物是穩定微管的藥物，能與微管蛋白結合并引起有絲分裂抑制，從而遏制了細胞分裂及增殖，屬于細胞周期特異性類藥物[14]。聯合用藥可能會因為藥物之間的相互作用或抗癌藥物作用的周期特異性對化療的療效和毒性產生影響，因此，正確的給藥順序是促進腫瘤合理用藥的重要組成部分。化療方案的給藥順序應遵循以下3個原則：(1)相互作用原則，如紫杉醇和順鉑，順鉑會延緩紫杉醇的排泄，加重不良反應的發生，聯用時需先給予紫杉醇。(2)細胞動力學原則，生長較慢的實體瘤處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞，使其進入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細胞減少腫瘤負荷，再用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞。(3)刺激性原則，化療開始時靜脈的結構穩定性好，藥液滲出機會較小，對周圍組織的不良刺激也較小，應先用刺激性大者[15]。乳腺癌屬非惰性腫瘤，根據給藥順序原則應先用周期特異性藥物再使用周期非特異性藥物，以達到最好的療效。因此，可能T-A的用藥順序更能提高療效。

3.2 本研究結果分析

本研究共納入符合標準的相關文獻10篇[3-12]，累計樣本量1 956例，對既往已發表的有關蒽環和紫衫烷類用藥順序不同對乳腺癌新輔助治療的療效影響的研究進行了meta分析。結果顯示，無論是否伴有其他藥物，如氟尿嘧啶、曲妥珠單抗等，使用T→A順序的乳腺癌患者OS、DFS、PCR、保乳率、ORR、DCR與使用A→T者比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而3～4級不良反應中，T→A組患者更易發生白細胞減少差異有統計學意義(P=0.000 01)；兩組患者其余3～4級不良反應比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。各組森林圖顯示，T→A組患者PCR、保乳率均具有優于A→T組的趨勢，可能與化療方案的給藥順序原則有關，但差異均無統計學意義(P>0.05)，分析原因：(1)目前能收集到有關用藥順序的研究大多為小樣本隨機試驗，樣本量不大；(2)另外高PCR主要發生在激素受體(HR)陰性的乳腺癌患者中，而HR陽性患者PCR很低[16]。本研究納入的10篇文獻中研究對象超過一半為HR陽性患者，T→A組患者中HR陰性247例，A→T組患者中HR陰性255例，從病理分子分型來看，A→T組比T→A組更易達到較高的PCR，可能是兩組的差異未達到統計學意義的原因。

本研究對中性粒細胞減少率中存在的異質性進行了亞組分析發現，不管是從藥物劑量、療程，還是從種族、樣本量等方面分析均未能探及異質性來源，故對其進行了敏感性分析，發現在剔除ISHIGURO等[12]研究后異質性較前明顯下降(表4)。回顧這篇文獻發現其研究對象為HER2陰性患者，而另外2篇是HER2陽性患者，可能是造成異質性來源的主要因素。

3.3 本研究的優勢與局限性

以往已有探討蒽環類和紫杉類用藥順序的研究，但目前僅有1篇系統性綜述[17]且未進行meta分析，其余研究[1，18]僅對文獻進行了分類性描述，與之前研究不同的是本研究著重關注了新輔助治療領域，并納入了更多新近發表的文獻，故具有一定的開拓性。但由于相關的隨機試驗資料不多，納入分析的文獻病例數較少，尤其不良反應方面存在一定發表偏倚，因此，本研究未根據患者腫瘤大小、分期、年齡等因素進行亞組分析。

綜上所述，乳腺癌新輔助化療患者給予蒽環類聯合紫衫烷類藥物治療時T→A與A→T之間的療效對比未見明顯優勢，考慮到T→A組患者更易發生白細胞減少，因此，在臨床治療中可選擇A→T的給藥順序。由于文獻數目有限，仍期待有更多的大型隨機對照試驗對紫衫烷類與蒽環類藥物用藥順序不同是否對乳腺癌患者療效產生的影響進一步研究，為蒽環和紫衫烷類藥物的最佳用藥順序提供更有力的證據支持。