應用PASO標準評估兩種手術方式治療單側醛固酮瘤療效的對比研究

劉學洋,張 堯

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

原發性醛固酮增多癥(primary hyperaldosteronism,PHA) 是指腎上腺皮質自主分泌過量的醛固酮激素，引起以高血壓、低血鉀、低血漿腎素活性和堿中毒為主要表現的臨床綜合征,又稱Conn綜合征[1]，為繼發性高血壓最常見的類型。根據分泌醛固酮的病因或病理改變，可將PHA分為醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA)、單側腎上腺增生和特發性醛固酮增多癥等[1]。OMURA等[2]于2002年報道了腎上腺醛固酮瘤可合并多個腺瘤存在，并提出了單側多發性腎上腺小結節的概念，這是對PHA診治的重要補充。目前認為，單側腎上腺病變可通過外科手術治療。對單側APA主要有2種可行的術式，即腹腔鏡腎上腺全切除術(total adrenalectomy,TA)和腹腔鏡腎上腺部分切除術(partial adrenalectomy,PA)。目前，由于缺乏統一的相關結局指標的文獻報道，對單側APA患者結局的判斷仍受到限制[3-4]。在這種情況下，作為標準化的第一步，本研究引入了原發性醛固酮增多癥手術結局(PASO)標準[5]，以評估PHA患者手術治療的成功性，并允許在系列之間進行比較。本研究回顧性分析了本院泌尿外科收治的行2種手術治療的單側APA患者的相關臨床資料，并應用PASO標準評價了手術成功性，旨在進一步分析單側APA最合適的手術方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2020年3月本院收治的術前考慮為單側APA患者245例，其中男83例(33.9%)，女162例(66.1%)；年齡18～73歲，平均(46.1±11.7)歲；左側136例(55.5%)，右側109例(44.5%)。所有患者均行手術治療，其中行PA 121例(49.4%)，行單側TA 124例(50.6%)。11例患者因體檢發現腎上腺占位，其余234例患者均因頭暈、頭痛、乏力等高血壓或低血鉀相關癥狀就診。有不同程度高血壓243例(99.2%)，收縮壓130～285 mm Hg，平均(182.9±23.1)mm Hg；舒張壓80～170 mm Hg，平均(110.8±13.2)mm Hg。合并持續性低鉀血癥189例(77.1%)，血鉀1.2～4.0 mmol/L，平均(2.5±0.5)mmol/L(正常值3.5～5.3 mmol/L)。首次初篩為陰性13例(5.3%)，更換降壓藥物后復查血漿醛固酮/腎素濃度比值大于或等于20。術前完善雙側腎上腺靜脈取血(adrenal vein sampling，AVS)161例(65.7%)，其中144例通過AVS明確優勢分泌側，17例需結合CT完成側化，AVS診斷準確率為89.4%；同時161例患者中CT檢查提示雙側病變15例，雙側腎上腺無明顯異常7例，術前考慮腺瘤最終病理檢查為增生22例，CT診斷準確率為76.4%。術前所需降壓藥物種類1～5種，平均(1.9±0.8)種。所有患者術前均行腎上腺薄層CT檢查明確腺瘤存在，術前影像學檢查提示腫瘤直徑6.0～34.0 mm，平均(14.4±4.4)mm。

1.2 納入標準

(1)立位血漿醛固酮/血漿腎素濃度大于或等于20[6]；(2)鹽水負荷試驗、卡托普利試驗、氟氫可的松試驗至少完善2項，且至少1項為陽性；(3)腎上腺CT檢查提示單側腎上腺占位病變，直徑大于或等于10 mm，對側腎上腺無異常，若CT檢查提示單側腎上腺占位病變，直徑小于10 mm或對側腎上腺增生及雙側多發病灶則行AVS明確醛固酮優勢分泌側；(4)術后病理檢查提示腎上腺皮質腺瘤或腎上腺皮質增生。

1.3 手術方法

兩組患者術前均予以口服螺內酯(100～200 mg/d，每天2～4次)，如低血鉀嚴重則予以口服或靜脈補鉀，同時部分患者予以硝苯地平控釋片、厄貝沙坦片輔助降壓。術前將血壓控制在小于140/90 mm Hg(惡性高血壓者可放寬至150/90 mm Hg)，血鉀大于4.0 mmol/L。兩組患者均行后腹腔鏡手術，術前詳細告知TA與PA的利弊，根據患者意愿選擇手術方式，若術中考慮多發腺瘤可能則直接行患側TA。術后若出現皮質激素不足相關表現則短期予以口服或靜脈補充激素治療。手術均由具備高級專業技術職務的醫師完成。具體手術方法：行PA時仔細分離出腎上腺瘤體，用吸引器鈍性分離其周圍組織，小的血管用超聲刀處理，最后將腫瘤與正常腎上腺組織銳性分離。行TA時游離的腎上腺中央靜脈用Hem-o-lok雙重鉗扎后切斷，將腎上腺完整切除。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者手術時間、術中出血量、術后住院時間(出院標準為患者生命體征平穩，普食，切口引流管拔除，腎上腺功能基本正常)、術后血紅蛋白降低數值、圍術期輸血率、圍術期并發癥、術后醛固酮水平、術后血鉀水平、術后血壓、術后激素補充、術后病理情況等。根據術后隨訪結果，運用PASO標準[5]進行結果分類，(1)臨床結果分類：①完全緩解為血壓正常(收縮壓小于140 mm Hg和舒張壓小于90 mm Hg)，無須使用抗高血壓藥物；②部分緩解為服用較少的降壓藥物可維持與術前相同的血壓或服用相同數量或更少的降壓藥物可降低血壓；③無緩解為血壓不變或血壓升高伴隨降壓藥物劑量不變或增加。(2)生化結果分類：①完全緩解為術后血鉀正常(若術前合并低鉀血癥)及醛固酮/腎素比值正常或術后醛固酮/腎素比值升高，確診試驗中醛固酮可被抑制；②部分緩解為術后血鉀正常(若術前合并低鉀血癥)，術后醛固酮/腎素比值升高，且包括以下情況中的1種或2種：血漿醛固酮基線濃度降低大于或等于50%或異常但術后確認試驗結果有所改善；③無緩解為持續性低鉀血癥(若術前合并低鉀血癥)或醛固酮/腎素比值持續升高或二者兼有，但術后抑制性試驗未能抑制醛固酮分泌。總體臨床(生化)緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。兩組患者均隨訪6～72個月，中位24個月，門診隨訪血鉀、醛固酮腎素及血壓情況，CT檢查隨訪腫瘤復發情況。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、手術側別、體重指數、高血壓病程、術前影像學檢查腫瘤直徑、血鉀、腎素、術前血壓水平、服用降壓藥物種類、術前初篩陰性率及低血鉀率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者性別、醛固酮水平、術前AVS比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)。TA組患者術側多位于左側，PA組患者兩側相當，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者圍術期及術后病理資料比較

245例患者均手術成功，無術中輸血及中轉開放手術者。兩組患者手術時間、術中出血量、24 h血紅蛋白下降值、圍術期輸血率、術后臨床指標、術后住院時間、術后激素補充百分比、圍術期并發癥發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；PA組患者中皮質腺瘤116例(95.9%)，皮質結節狀增生3例(2.5%)，彌漫性增生2例(1.6%)；TA組患者中皮質腺瘤97例(78.2%)，結節狀增生13例(10.5%)，彌漫性增生14例(11.3%)，多發瘤15例(12.1%)，見表2。CT及病理檢查圖片見圖1。

表2 兩組患者圍術期及術后病理資料比較

2.3 兩組患者臨床、生化結果及復發情況比較

245例患者中臨床完全緩解149例(60.8%)，部分緩解86例(35.1%)，無緩解10例(4.1%)；生化完全緩解226例(92.2%)，部分緩解13例(5.3%)，無緩解6例(2.5%)。PA組患者完全臨床緩解率較高(62.0%)，TA組患者部分臨床緩解率較高(37.9%)，TA組患者總體臨床緩解率[97.6%(121/124)]、總體生化緩解率[99.2%(123/124)]、復發率(0)與PA組[分別為94.2%(114/121)、99.2%(123/124)、2.5%(3/121)]比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。TA組患者隨訪期內血鉀均已在正常水平，8例患者醛固酮/腎素比值升高，7例患者行卡托普利抑制試驗可被抑制，1例患者行卡托普利抑制試驗不可被抑制；PA組患者中術后仍存在持續性低鉀血癥2例，3例患者醛固酮/腎素比值升高且卡托普利抑制試驗不可被抑制。PA組1例復發患者為腫瘤切除術后7個月,再次出現高血壓伴低血鉀，復查CT提示同側腎上腺殘端結節狀影，行患側腎上腺切除術，病理檢查提示腎上腺皮質結節狀增生，術后高血壓伴低血鉀無明顯改善，復查CT考慮仍有實質性腫物，后予以內科保守治療；2例術后復發患者拒絕再次行手術治療,予以內科保守治療。

A、B：箭頭顯示腺瘤;C、D：黑色箭頭顯示CT可見腺瘤，紅色箭頭顯示CT不可見微腺瘤。

表3 兩組患者臨床、生化結果及復發情況比較[n(%)]

3 討 論

有研究表明，在高血壓人群中可能有高達15%的人患有PHA[7]，同時最近有研究表明，我國初診高血壓患者PHA患病率至少為4.0%[8]。與原發性高血壓患者比較，由于血清醛固酮水平是增加心血管事件發生率的獨立因素[9]，PHA患者更早且更易發生心、腦、腎等靶器官損害，這些患者即使血壓控制良好也會發生心、腦、腎等靶器官損害，而經手術或藥物治療后的PHA患者隨著血漿高醛固酮水平或作用下降，其靶器官損害的風險也會明顯降低[10]。因而PHA的早期診斷非常重要。目前，我國PHA的診斷、研究水平相對滯后，不少醫師(甚至專科醫師)尚停留在根據“高血壓伴低血鉀”的線索篩查PHA的“初級水平”[11]。盡管高血壓、低血鉀被認為是PHA最典型的臨床表現，但有研究表明，只有9.0%～37.0%的PHA患者可存在低鉀血癥[12]，由于其靈敏度和特異度較低，在PHA的診斷中的預測價值有限。本研究患者中合并低鉀血癥189例(77.1%)，若以低血鉀作為篩查指標，將漏診不少PHA患者，因此，仍需加強PHA的篩查。

PHA的分型診斷一直是臨床上的難點，目前，主要通過生化檢查結合CT及AVS進行分型。腎上腺CT在診斷上存在一定局限性，部分CT表現為雙側結節的醛固酮瘤可被誤診為特發性醛固酮增多癥，而CT檢查表現為腎上腺微腺瘤的特發性醛固酮增多癥也可被誤認為醛固酮瘤而行單側腎上腺切除術。此外，在40歲以上患者中單側腎上腺無功能腺瘤并不少見。單純依靠CT檢查進行定位診斷可能導致不必要的手術治療。而AVS對區分PHA有無優勢分泌側有著重要價值。有研究表明，AVS診斷PHA的靈敏度和特異度均可達到90.0%以上，而CT檢查僅為78.0%和75.0%[12-13]。本研究結果顯示，AVS和CT檢查診斷準確率分別為89.4%和76.4%，與以往研究結果一致，因此，應將AVS作為PHA分型診斷的“金標準”。

目前，有研究表明，單側APA患者通過手術幾乎能達到治愈效果，因此，單側APA患者的診斷及手術治療顯得非常重要。相對于傳統開放手術，腹腔鏡手術具有微創、圍術期并發癥少、術后恢復快等特點[14]。自1992年GAGNER等[15]報道腹腔鏡腎上腺切除術以來，目前TA已成為治療醛固酮瘤的標準選擇[16-17]。而WALZ等[18]于1996年描述了腹腔鏡PA治療APA，近年來采用PA治療單側APA的文獻報道也越來越多，但由于其存在復發的可能性，對其應用仍存在爭議。目前，關于PHA患者是行單純腺瘤切除還是行患側TA，目前尚有爭議。2014年中國泌尿外科指南推薦醛固酮瘤患者首選腺瘤切除，如疑為多發醛固酮瘤者推薦行患側TA[1]。2020年中華醫學會內分泌學分會腎上腺學組《原發性醛固酮增多癥的診斷及專家共識》推薦，確診醛固酮瘤或單側腎上腺增生患者行腹腔鏡單側腎上腺切除術，該共識指出，患者病側腎上腺往往存在多發性病灶，而單純腫瘤切除可能存在遺留腫瘤部分包膜，導致術后復發[19]。

迄今為止的研究表明，腹腔鏡PA在技術上是安全的，且TA和PA的圍術期并發癥和手術結果相似[20-21]。有研究表明，因APA通常很小且孤立，位于腺體邊緣，所以可作為PA的良好適應證[22]。而且對單側APA患者，腹腔鏡PA的最大優勢是可保留部分具有功能的腎上腺皮質，以防對側腎上腺由于其他原因需進一步切除而導致功能缺陷[23-24]。因此，KAYE等[25]主張，腹腔鏡PA可作為治療小腎上腺腫瘤的一線療法。但其也表明，PA復發率可達3.0%[25]，而且ISHIDOYA等[21]同樣認為，PA存在術后復發率高的風險，故推薦對單側APA采取PA。

本研究結果顯示，兩組患者術中出血量、24 h血紅蛋白下降值、圍術期輸血率、術后臨床指標、術后住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。同時兩組患者術后皮質醇分泌不足需長期激素替代治療患者比例比較，差異也無統計學意義(P>0.05)，與上述相關研究結果一致[20,25]。對出現皮質醇不足的患者及早通過短期激素替代治療而使癥狀得以緩解，避免出現腎上腺危象的可能，術后6個月隨訪時皮質醇均已達到正常。而本研究TA組患者術后補充激素的概率大于PA組(分別為19.4%、10.7%)，則可能是由于切除一側腎上腺后導致一過性激素分泌不足，短期內即可通過對側腎上腺代償分泌激素使自身激素達到平衡。兩組患者手術時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，TA組患者手術時間較長，考慮與TA需游離周圍重要器官及結扎腎上腺中央靜脈，故手術難度加大，且損傷周圍器官的風險較高有關。而本研究手術均由具備高級專業技術職務且手術經驗豐富的醫師完成，故兩組患者圍術期并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

對APA患者，評價手術療效的主要指標仍是臨床及生化結果的緩解程度。本研究創新性選用PASO標準[5]評價手術成功性。在最長6年的隨訪期中，245例患者中臨床完全緩解149例(60.8%)，部分緩解86例(35.1%)，無緩解10例(4.1%)；生化完全緩解226例(92.2%)，部分緩解13例(5.3%)，無緩解6例(2.5%)。兩組患者臨床緩解率、生化緩解率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。總體臨床緩解率達95.9%，總體生化緩解率達97.5%，而先前提到的PASO研究中臨床和生化緩解率分別為84.0%、94.0%。以往研究中，生化緩解率一直保持在一個較高水平，而臨床緩解率的差異則相對比較大[5]。本研究生化緩解率(97.5%)依然在較高水平，臨床緩解率(95.9%)也達到了一個高水平。本研究對所有患者在鹽水負荷試驗、卡托普利試驗、氟氫可的松3種確診試驗至少完善2項，且至少1項為陽性，同時對術前影像學腫瘤直徑較小的病例也結合患者意愿完善了雙側AVS明確定位。有研究表明，AVS是PHA定位診斷的“金標準”。當CT檢查提示腎上腺未見明顯異常、單側肢體增厚、單側較小(≤2 cm)腫瘤時均應同時行AVS,并將AVS結果作為最終判定優勢分泌側的依據[26]。因此，本研究中的病例術前定性定位診斷均明確，手術療效可能與此相關。本研究中術后仍有少部分患者臨床無緩解[4.1%(10/245)]，仍需服用較大劑量降壓藥物維持血壓穩定，這部分患者則考慮可能與長期高血壓導致靶器官損害或與伴發的原發性高血壓相關，手術無法逆轉病情，只能改善或延緩病情進展，但仍對其有益[27]。

針對APA，不支持應用PA的主要原因在于其可能無法完全去除高分泌醛固酮的病灶，術后復發率較高。本研究結果顯示，TA組患者無復發，PA組患者中復發3例(2.5%)，雖然兩組患者復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但仍會影響到對手術方式的選擇。有學者認為，10.0%～25.0%的PHA患者腎上腺周圍有許多結節樣增生，對結節樣增生術前影像學檢查無法全部確診，并且這些結節可能參與了醛固酮的分泌，與TA比較，腎上腺腫瘤切除術易殘留有分泌功能的隱匿性腺瘤，并存在術后復發的風險[28]。本研究中TA組患者術后病理檢查發現多發病灶15例(12.1%)，包含CT檢查無法發現的微腺瘤及結節樣增生，而3例復發患者表現為再次出現高血壓伴低血鉀，同時復查CT提示術側腎上腺殘端出現腺瘤樣或結節狀增生改變，可能為復發的原因之一。最近的組織病理學研究表明，在AVS顯示單側患者中高達27.0%的患者可出現腎上腺增生合并腺瘤、增生或多發性腺瘤[29-30]，腎上微腺瘤及微小結節樣增生以腎上腺表面毫米級微結節形成為主要病理改變[31]，傳統檢查方法包括傳統CT檢查及AVS均難以確診。同時ENBERG等[32]通過對術后病理檢查組織進行基因檢測表明，部分微腺瘤或結節可分泌大量醛固酮，這些病灶的存在可能為術后復發的原因。因此，建議單側APA患者行患側TA。當然也有研究表明，單側APA患者對側可能也有影像學檢查尚未發現的微腺瘤[33]，可能也是術后復發的原因之一，但目前尚無更多的證據證明。

本研究的局限性主要在于其為回顧性分析，這種局限性在PHA的研究中經常遇到，主要是因為其發病率相對較低。回顧性分析存在偏差，包括選擇偏差，通常與隊列中的少數患者和缺乏隨機化有關，而本研究中兩組患者性別比較，差異有統計學意義(P<0.05)，即考慮為選擇偏差；另一個局限性是在本研究中部分病例缺乏AVS[65.7%(161/245)]。美國指南認為，AVS是術前檢查的必要步驟。但這與國情相關，AVS作為一種有創操作，并非所有醫學中心均可開展，且該檢查費用較高。2020年中華醫學會內分泌學分會腎上腺學組《原發性醛固酮增多癥的診斷及專家共識》推薦，如患者愿意手術治療且手術可行、腎上腺CT檢查提示單側或雙側腎上腺形態異常(包括增生或腺瘤)需進一步行雙側AVS以明確有無優勢分泌[19]。本研究最短隨訪期為6個月，這對長期并發癥(即PHA復發)的評估可能時間太短，然而，值得注意的是，本研究中位隨訪時間為24個月，與大多數檢查PHA復發率研究的隨訪時間一致[4]。

綜上所述，根據PASO共識標準，腹腔鏡TA與PA治療單側APA療效性、安全性相當，但PA存在較高的復發率，且存在遺留多發微腺瘤可能，同時PA并未在術后皮質醇不足方面表現出明顯優勢，故對單側APA患者建議行單側TA。同時建議PHA患者在術前詳細完善定性定位檢查確診，以獲得更好的術后療效。最終仍需進行多中心、隨機、前瞻性研究明確單側APA的最佳治療方案。