肝硬化患者食管胃底靜脈曲張無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證*

張爭(zhēng)運(yùn)，楊 梅，劉百慶，馬 奔，夏文中

(中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科/天津市肝臟和胰腺纖維化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300162)

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者的兇險(xiǎn)并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[1]。目前，國(guó)內(nèi)多個(gè)指南建議，對(duì)肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡篩查，以確定是否存在食管胃底靜脈曲張，并積極開(kāi)展早期干預(yù)[2-3]。內(nèi)鏡檢查是診斷胃食管靜脈曲張的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其為侵襲性檢查，部分患者難以接受。盡管不少學(xué)者已嘗試通過(guò)上消化道鋇劑造影、CT、磁共振、瞬態(tài)彈性成像等多種檢查手段識(shí)別肝硬化患者食管胃底靜脈曲張，尤其是瞬態(tài)彈性成像在部分研究中具有較高的診斷價(jià)值[4-6]。但事實(shí)上，上述檢查均存在一定局限性，如鋇劑造影、CT檢查具有輻射，瞬態(tài)彈性成像對(duì)急性肝細(xì)胞損傷、膽汁淤積患者診斷效能欠佳等[7]。因此，亟需一種新的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)方法判斷乙型肝炎(乙肝)肝硬化患者食管胃底靜脈曲張情況，為臨床診斷和篩查食管胃底靜脈曲張患者提供新的策略。基于此，本研究回顧分析了本中心近5年內(nèi)接受胃鏡檢查的肝硬化患者的臨床資料，并構(gòu)建了新的食管胃底靜脈曲張預(yù)測(cè)模型，以期為肝硬化患者提供新的食管胃底靜脈曲張判斷方法，及早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群，為早期干預(yù)治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年12月本中心收治的經(jīng)上消化道內(nèi)鏡檢查的肝硬化患者693例作為研究對(duì)象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷滿足《肝硬化診治指南(2019)》，肝硬化病史大于6個(gè)月[3]；(2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)<200 U/L；(3)接受內(nèi)鏡檢查，并簽署本研究知情同意書(shū)；(4)內(nèi)鏡檢查前1周內(nèi)接受肝臟超聲和肝臟順勢(shì)彈性成像檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)既往接受肝臟或脾臟手術(shù)；(2)入院近1個(gè)月內(nèi)接受輸注血制品治療或接受提升白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、血小板藥物治療；(3)接受頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流治療；(4)存在影響血小板、WBC、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)等血液成分的非肝臟疾病。

1.4 方法

1.4.1研究設(shè)計(jì)及分組

根據(jù)肝硬化患者病因不同分為乙肝肝硬化組(645例)和非乙肝肝硬化組(228例)，乙肝肝硬化組根據(jù)內(nèi)鏡食管胃底靜脈曲張檢查結(jié)果分為曲張組(151例)和非曲張組(314例)。非乙肝肝硬化組患者中原發(fā)性膽汁性膽管炎124例，酒精性肝病37例，非酒精性脂肪性肝病24例，自身免疫性肝病23例，藥物性肝損傷13例，慢性丙型病毒性肝炎6例，Wilson病1例。將乙肝患者作為試驗(yàn)隊(duì)列構(gòu)建預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張模型，將非乙肝組作為驗(yàn)證隊(duì)列驗(yàn)證所構(gòu)建模型對(duì)非乙肝肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的預(yù)測(cè)效能。

1.4.2臨床資料收集

收集患者年齡、性別等人口學(xué)特征，血常規(guī)檢查包括紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)、WBC、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet count，PLT)、Hb等，肝功能檢查包括ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、清蛋白(albumin,Alb)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)等。

1.4.3內(nèi)鏡檢查

由10年以上工作經(jīng)驗(yàn)消化科醫(yī)師使用Olympus GIF-260/H260進(jìn)行胃鏡檢查。食管胃底靜脈曲張?jiān)\斷根據(jù)《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。腹部超聲和肝臟瞬態(tài)彈性成像檢查由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的固定超聲醫(yī)師進(jìn)行，收集患者門靜脈寬度、肝表面粗糙程度、脾臟厚度等數(shù)據(jù)。瞬態(tài)彈性成像使用FibroScan進(jìn)行檢查，記錄肝硬度值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 乙肝肝硬化組與非乙肝肝硬化組患者一般資料比較

乙肝肝硬化組患者中食管胃底靜脈曲張151例(32.47%)，非乙肝肝硬化組患者中食管胃底靜脈曲張97例(42.54%)。兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。

2.2 曲張組與非曲張組患者一般資料比較

與曲張組比較，非曲張組患者PLT更低，TBIL水平更高，肝臟表面粗糙，脾臟厚度增加，肝硬度值增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 乙肝肝硬化患者食管胃底靜脈曲張預(yù)測(cè)模型

肝臟表面粗糙、脾臟厚度增加、肝硬度值增加是乙肝肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的危險(xiǎn)因素(OR=6.375、1.127、1.182)，見(jiàn)表3。乙肝肝硬化患者食管胃底靜脈曲張預(yù)測(cè)模型：預(yù)測(cè)指數(shù)(R)=-6.68+1.852×肝臟表面粗糙情況(粗糙=1，光滑=0)+0.12×脾臟厚度(mm)+0.028×肝硬度值(kPa)。

表1 乙肝肝硬化組與非乙肝肝硬化組患者一般資料比較

表2 曲張組與非曲張組患者一般資料比較

續(xù)表2 曲張組與非曲張組患者一般資料比較

表3 發(fā)生食管胃底靜脈曲張的多因素logistic回歸模型分析

2.4 預(yù)測(cè)模型診斷乙肝肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的效能

根據(jù)所構(gòu)建預(yù)測(cè)模型計(jì)算乙肝肝硬化組患者的R。并以R、脾臟厚度、肝硬度值構(gòu)建預(yù)測(cè)乙肝肝硬化患者是否發(fā)生食管胃底靜脈曲張的ROC，見(jiàn)圖1。R判斷食管胃底靜脈曲張的AUC為0.935(95%可信區(qū)間：0.913～0.957)，肝硬度的AUC為0.841(95%可信區(qū)間：0.904～0.878)，脾臟厚度的AUC為0.677(95%可信區(qū)間：0.625～0.729)。預(yù)測(cè)模型的AUC模型優(yōu)于肝硬度、脾臟厚度，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.979、4.561,P=0.047、0.001)。R的最佳診斷切點(diǎn)為-1.048，此時(shí)的靈敏度為84.8%，特異度為85.4%。

圖1 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)乙肝肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張的ROC

2.5 預(yù)測(cè)模型診斷非乙肝肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的效能

使用R、脾臟厚度、肝硬度值構(gòu)建預(yù)測(cè)非乙肝肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張的ROC見(jiàn)圖2。R判斷食管胃底靜脈曲張的AUC為0.931(95%可信區(qū)間：0.897～0.965)，肝硬度的AUC為0.855(95%可信區(qū)間：0.807～0.902)，脾臟厚度的AUC為0.692(95%可信區(qū)間：0.622～0.763)。R的最佳診斷切點(diǎn)為-1.002，此時(shí)的靈敏度為75.2%，特異度為91.3%。

圖2 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)非乙肝肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張的ROC

3 討 論

門脈高壓癥是肝硬化失代償期患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，門脈高壓癥嚴(yán)重程度與患者死亡、出血、感染等多種不良預(yù)后密切相關(guān)[9]。食管胃底靜脈曲張是肝硬化門脈高壓的主要表現(xiàn)之一，但在一些非肝硬化早期肝病患者也觀察到了食管胃底靜脈曲張的存在，而這一比例占全部食管胃底靜脈曲張的5.00%[10]。即使是代償性肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張者也占40.00%[11]。因此，對(duì)肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的篩查至關(guān)重要，但由于我國(guó)肝硬化人口基礎(chǔ)較大、代償期肝硬化患者接受內(nèi)鏡檢查程度有限，因此，并非全部肝硬化患者均接受了內(nèi)鏡篩查。另一方面，從醫(yī)療資源緊張和成本效益方面考慮，已有大量研究嘗試使用非侵入性預(yù)測(cè)肝硬化食管胃底靜脈曲張的發(fā)生或排除不必要的內(nèi)鏡檢查[12-13]。

由乙肝導(dǎo)致的肝硬化是我國(guó)終末期肝病的重要原因[14]。因此，本研究首先使用乙肝肝硬化患者的臨床資料作為試驗(yàn)隊(duì)列構(gòu)建新的預(yù)測(cè)模型，并以非乙肝肝硬化患者作為驗(yàn)證隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，超聲檢查顯示肝臟表面粗糙、脾臟厚度和肝硬度是食管胃底靜脈曲張的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并由上述3個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子構(gòu)建了新的預(yù)測(cè)模型，其在乙肝肝硬化患者中的AUC為0.935，靈敏度為84.8%，特異度為85.4%，顯示了較高的預(yù)測(cè)效能，而在非乙肝肝硬化患者中同樣具有較高預(yù)測(cè)效能。

既往有研究表明，通過(guò)肝臟順勢(shì)彈性測(cè)得的肝硬度對(duì)食管胃底靜脈曲張具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，也被認(rèn)為是目前預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張最佳的單一無(wú)創(chuàng)指標(biāo)[15]。但本研究結(jié)果顯示，新構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型較單獨(dú)使用肝硬度預(yù)測(cè)具有更高的AUC。既往也有其他文獻(xiàn)報(bào)道了不同無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物可作為食管胃底靜脈曲張的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，如血清Alb、PLT、血小板/脾臟直徑比、膽紅素等[12,16-18]。此外，已有研究證實(shí)對(duì)接受抗病毒治療的肝硬化患者可使用肝硬度(<20 kPa)和PLT(>150×109/L)根據(jù)Baveno Ⅵ和擴(kuò)展的Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)避免不必要的內(nèi)鏡檢查[19-20]。

但實(shí)際上，肝硬化患者在獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后門脈高壓和無(wú)創(chuàng)性參數(shù)均發(fā)生了變化。由于實(shí)際臨床中患者的異質(zhì)性較大，如抗病毒時(shí)間不一樣、肝硬化分期不同、導(dǎo)致肝硬化的病因不同等，而目前的研究基本均是針對(duì)特定患者進(jìn)行的，使用群體有限。而本研究所得出的新預(yù)測(cè)模型優(yōu)勢(shì)在于:(1)在多種病因的肝硬化患者中驗(yàn)證了模型的可靠性；(2)模型中所涉及指標(biāo)臨床可及性較高，且不含血清學(xué)指標(biāo)，受藥物、出血等情況影響較少。因此，在使用本模型使患者的藥物干預(yù)、輸血治療等對(duì)識(shí)別目標(biāo)患者干擾較小。

當(dāng)然本研究也存在一定的局限性：(1)由于部分患者臨床資料的完整性受限，對(duì)肝硬化患者并未再區(qū)分代償期和非代償期進(jìn)行分層研究；(2)對(duì)于食管胃底靜脈曲張嚴(yán)重程度沒(méi)有分度進(jìn)行研究，此外對(duì)較小的靜脈曲張可能與不同內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、檢查時(shí)食管充氣程度存在一定關(guān)系；(3)由于Fibroscan對(duì)高體重指數(shù)或中心性肥胖、急性壞死性炎癥、嚴(yán)重膽汁淤積患者的檢查準(zhǔn)確度受限，因此在納入標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置了ALT<200 U/L的標(biāo)準(zhǔn)，可能排除了部分患者，影響了結(jié)果的外推性[21]；(4)所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型使用的指標(biāo)與超聲醫(yī)師的認(rèn)識(shí)和經(jīng)驗(yàn)存在一定相關(guān)性，需經(jīng)過(guò)專門的培訓(xùn)和臨床積累。因此，今后需更多的前瞻性、大樣本對(duì)不同肝硬化程度、不同出血風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者進(jìn)行分層研究。

總之，使用肝臟表面粗糙、脾臟厚度、肝硬度構(gòu)建的肝硬化食管胃底靜脈曲張模型無(wú)論在乙肝患者還是在非乙肝患者均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床識(shí)別食管靜脈曲張患者提供新的非侵襲性方法，值得進(jìn)一步研究和推廣應(yīng)用。