替格瑞洛聯合吲哚布芬對急性ST抬高型心肌梗死患者臨床療效及預后的影響*

涂植濤，裴 芳,2△，于長青，張司蘭，周 波，郭 婷，閻慶凱，劉大偉，李 丹，徐立群

(1.重慶市璧山區人民醫院心血管內科 402760；2.桂林醫學院第二附屬醫院心血管內科，廣西桂林 541199；3.重慶市璧山區人民醫院藥劑科 402760)

根據最新中國心血管病研究報告顯示，目前，我國心血管疾病患病率和病死率仍局首位，其中一半以上死因與急性心肌梗死有關[1]。急性心肌梗死是在冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化病變基礎上發生冠脈血供急劇減少或中斷，使相應心肌持續性缺血導致的心肌壞死，其中血小板激活在急性心肌梗死的發生、發展中發揮著核心作用，因此，抗血小板藥物是治療的基石[2]。近年來，替格瑞洛聯合阿司匹林已被各大指南推薦為急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者抗血小板治療的一線方案，但仍無法克服“阿司匹林抵抗”和應用阿司匹林后導致的胃腸道嚴重不良反應及出血現象[3]。吲哚布芬是新一代抗血小板聚集藥物，作用與阿司匹林類似，但由于其多靶點和對環氧化酶-1等酶的抑制作用而具有可逆性的特點，故與阿司匹林比較，其抗血小板效果好，胃腸反應少，出血風險低，安全性高[4]。但迄今國內外尚缺乏吲哚布芬用于 STEMI患者的相關研究。本研究以STEMI患者作為研究對象，觀察了替格瑞洛聯合吲哚布芬對STEMI患者的臨床療效及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月至2020年6月重慶市璧山區人民醫院心血管內科收治的STEMI患者106例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組(替格瑞洛聯合阿司匹林)和觀察組(替格瑞洛聯合吲哚布芬)，每組53例。兩組患者性別、年齡、體重指數、發病時間、基礎疾病等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經重慶璧山區人民醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標準

(1)符合WHO和世界心臟聯盟關于STEMI的相關診斷標準[5-6]；(2)簽署本研究知情同意書。

1.3 排除標準

(1)心功能 Killip 分級為Ⅳ級；(2)伴二尖瓣乳頭肌功能不全、室間隔穿孔、心臟游離壁破裂等心肌梗死機械并發癥；(3)就診前近期使用阿司匹林、替格瑞洛、吲哚布芬之外的其他抗血小板藥物治療；(4)凝血功能障礙、哮喘、慢性阻塞性肺病或肝、腎功能不全；(5)血小板功能異常；(6)就診前長期或近期使用過細胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制劑(如酮康唑、奈法唑酮等)；(7)就診前長期或近期連續接受過大劑量華法林、雙香豆素等抗凝藥物治療；(8)具有替格瑞洛、阿司匹林、吲哚布芬過敏或禁忌證；(9)就診前3個月內發生腦缺血性卒中或活動性出血、重大手術病史、嚴重肺部感染、惡性腫瘤、精神疾病。

1.4 治療方法

對照組經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)前給予阿司匹林腸溶片 300 mg、替格瑞洛180 mg 頓服，PCI 后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，口服，每天1次)和替格瑞洛(90 mg，口服，每天2次)連續治療1年。觀察組PCI前給予吲哚布芬400 mg、替格瑞洛180 mg頓服， PCI 后給予吲哚布芬(100 mg，口服，每天2次)和替格瑞洛(90 mg，口服，每天2次)連續治療1年。兩組患者行 PCI 后均依據指南常規給予血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、阿托伐他汀等治療。

1.5 觀察指標

1.5.1冠脈血流灌注情況

采用飛利浦平板數字血管造影系統觀察兩組患者 PCI 前后梗死相關動脈的血流灌注情況，并進行心肌梗死溶栓治療(thrombectomy in myocardial infarction，TIMI)，血流分級和TIMI心肌灌注分級(Myocardial perfusion grading，TMPG)相關分級標準參照文獻[7-8]。

1.5.2血小板功能

服藥前、服藥后1周采集兩組患者靜脈血3 mL，檢測二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集率和P2Y12反應單位。

1.5.3心功能指標

采用心臟超聲檢測兩組患者術前、術后6個月左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)；采用放射免疫法檢測兩組患者術前、術后6個月腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平。

1.5.4主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)

觀察兩組患者住院期間、出院后6個月內MACE發生情況，包括心源性猝死、再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、惡性心律失常等。

1.5.5出血事件

觀察兩組患者住院期間、出院后6個月內出血事件發生情況，采用 PLATO研究中定義的出血標準：(1)嚴重出血(血紅蛋白下降大于50 g/L)，需要手術治療并聯用升壓藥物，包括低血容量性休克、致命性顱內出血等；(2)次要出血(血紅蛋白下降 30～50 g/L)，需輸血1～3 U 聯用藥物干預治療；(3)輕微出血(血紅蛋白下降小于30 g/L)。

1.5.6不良反應

觀察兩組患者住院期間、出院后6個月內藥物不良反應發生情況，包括胃腸道反應、呼吸困難、精神異常、皮疹等。

1.6 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者冠脈血流灌注情況比較

兩組患者PCI術前TIMI、TMPG分級情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組患者PCI術后TIMI、TMPG分級中3級血流發生率均明顯增加，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者血小板功能比較

兩組患者服藥前血小板聚集率、P2Y12反應單位比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組患者服藥1周后血小板聚集率、P2Y12反應單位均明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者心功能指標比較

兩組患者服藥前心功能指標LVEF、LVEDD、BNP比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組服藥后6個月LVEF明顯升高，LVEDD、BNP明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者冠脈血流灌注情況比較[n(%)]

表3 兩組患者血小板功能比較

表4 兩組患者心功能指標比較

2.4 兩組患者MACE發生情況比較

與對照組比較，觀察組患者住院期間、出院6個月內MACE發生率明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者MACE發生情況比較[n(%)]

2.5 兩組患者出血事件發生情況比較

兩組患者住院期間、出院6個月內均未發生嚴重出血事件，觀察組患者次要出血、輕微出血事件發生率稍低于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組患者中住院期間、出院后6個月內出現胃腸道反應1例，呼吸困難3例，精神異常1例；對照組患者中住院期間、出院后6個月內出現胃腸道反應4例，呼吸困難3例，精神異常1例，皮疹1例。與對照組比較，觀察組患者不良反應發生率稍低，但差異無統計學意義(P>0.05)。

表6 兩組患者出血事件發生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前，STEMI發病率呈逐年上升趨勢，是除惡性腫瘤外造成我國居民死亡的最主要原因之一[9]。STEMI患者臨床治療主要包括藥物和PCI，其中藥物治療貫穿于整個治療全程。抗血小板藥物是STEMI患者藥物治療的基石，抑制血小板黏附、聚集和釋放，進而防止血栓形成和發展，是抗血小板藥物的主要作用。

近半個世紀以來，出現許多經典的抗血小板藥物，如雙嘧達莫、阿司匹林、噻氯匹定、硫酸氫氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等。在目前的臨床實踐中，無論是否行 PCI ，如無禁忌證，STEMI患者給予阿司匹林聯合替格瑞洛的雙聯抗血小板治療1年已得到廣泛的共識[10]。但上述治療方案仍無法克服“阿司匹林抵抗”和服用阿司匹林過程中出現的腹痛、腹脹、過敏、哮喘、出血等不良反應，消化道出血嚴重者即使應用質子泵抑制劑仍難以改善癥狀，導致患者不得不停藥，不僅增加了治療的復雜性，且極大地影響了療效。因此，積極尋找可替代阿司匹林且具有較少不良反應的抗血小板聚集藥物對改善STEMI患者的預后具有重要意義。

吲哚布芬片是新一代多靶點抗血小板聚集藥物，通過抑制血栓素形成、多種血小板因子釋放、花生四烯酸代謝等多個環節、多個部位作用，發揮抗血小板聚集的作用，從而具有選擇性作用于循環血小板，阻斷血栓形成，能防止與血小板高聚集狀態有關的缺血性血管疾病[11]。《美國胸科醫師學會循證臨床實踐指南》指出，吲哚布芬是有效的環氧化酶抑制劑，在生化、藥理作用及臨床患者療效方面均與阿司匹林相當，已得到臨床研究證實[12]。由于吲哚布芬是多靶點抗血小板藥物，對血小板的抑制具有可逆性，幾乎不影響胃腸黏膜前列腺素的合成，也不影響血管內皮前列環素的生成，因此，與阿司匹林比較，吲哚布芬抗血小板效果好，胃腸反應少，出血風險低，安全性高[13]。但迄今國內外尚缺乏吲哚布芬用于STEMI患者的相關研究。本研究觀察了替格瑞洛聯合吲哚布芬對STEMI患者的臨床療效及預后的影響，結果顯示，與替格瑞洛聯合阿司匹林比較，替格瑞洛聯合吲哚布芬可明顯降低血小板聚集率，改善冠狀動脈血流。

心功能和MACE發生率是反映STEMI患者臨床療效及預后的重要指標，STEMI患者因心肌細胞缺血、缺氧，引起部分心肌細胞過度凋亡或壞死，導致心功能明顯受損。替格瑞洛聯合吲哚布芬可明顯改善STEMI患者6個月內心功能指標及降低6個月內MACE發生率，可能與明顯抑制血小板聚集、改善冠狀動脈血流有關。阿司匹林抗血小板治療引起的出血事件是制約其療效、降低STEMI患者依從性的重要因素。本研究結果顯示，吲哚布芬替代阿司匹林可在一定程度上降低患者半年內出血事件發生率，但因本研究樣本量偏少，暫無統計學意義。

綜上所述，替格瑞洛聯合吲哚布芬可明顯降低STEMI患者血小板聚集率，改善冠狀動脈血流，提高患者心功能水平，改善患者預后。但由于本研究樣本量及觀察時間的限制，對是否降低出血事件和改善患者長期預后(1年及以上)尚需進一步研究予以觀察和證實。