青年心肌致密化不全合并心力衰竭1例并文獻復習*

韓 蕊，梅迎晨，馬 旃，韓 昊，王繼紅

(北京積水潭醫院心內科 100035)

心肌致密化不全(noncompaction of the ventricular myocardium,NVM)又稱為非致密性心肌病，是由于胚胎時期心肌正常化過程失敗而導致的先天性心肌病。在常規臨床診療工作中該病較為罕見，因此，極易導致誤、漏診。本文對2020年4月本院心內科收治的1例NVM患者的診治經過進行總結及相關文獻復習，希望進一步提高臨床醫師對該病的重視及認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男，33歲，電腦工程師。2018年5月外院查超聲心動圖：各心腔大小正常，左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF) 73%。24 h動態心電圖：總心搏數124 712次，竇性心律(70～119次/分鐘)，室上性期前收縮42 258次，室上性心動過速陣數78陣，室上性心動過速最快心室率每分鐘180次，平均每小時室上性期前收縮1 760次，心律失常占全天總心搏約34%。未予重視及診治，未定期復查。2020年4月2日初次到本院就診，因間斷呼吸困難伴活動耐力下降1個月，突發左側肢體活動不利1 d收入心內科重癥監護病房。患者入院前1個月無明顯誘因逐漸出現活動耐力進行性下降，平地常速行走約100 m即出現明顯呼吸困難，休息數分鐘后可逐漸減輕至緩解。入院前1 d突發頭暈，伴視物旋轉。休息約半小時癥狀略有減輕。但此后自覺出現左側肢體明顯力弱，抬舉費力，持物不穩，伴麻木，并有言語欠利。自行休息后以上癥狀仍未改善。入院時查體：血壓149/98 mm Hg，雙側對稱，神清，雙肺呼吸音粗，下肺呼吸音低，雙肺可聞及少量濕啰音，未聞及明顯胸膜摩擦音。心音有力，心界向兩側擴大，心尖搏動點位于左側鎖骨中線外約1.5 cm，心律絕對不齊，S1強弱不等，心室率145次/分鐘，A2=P2，各瓣膜聽診區未見明顯雜音，無心包摩擦音。腹部查體未見明顯陽性體征，雙下肢無水腫，周圍血管征陰性。神經專科查體：左側肌力V-，肌張力正常，左側共濟運動欠穩準，左側顏面部、肢體針刺覺減退，左側巴式征±。既往高血壓病史1年，血壓最高達160/102 mm Hg，未特殊治療及監測。發現頻發室上性心律失常2年，未特殊治療。否認其他慢性病史及家族史。入院前查超聲心動圖：全心增大(以左心為例：左房前后徑45 mm，左室舒張末內徑62 mm)，室壁運動普遍減低，左、右心功能減退，LVEF 31%。頭顱CT平掃：右側丘腦、基底節片狀低密度影，可疑梗死灶。初步診斷：急性心力衰竭原因待查；心律失常——心房顫動(房顫)；急性腦梗死(右側丘腦、基底節)；高血壓病2級 很高危。

1.2 診治經過

1.2.1針對患者心臟情況

積極完善檢查尋找病因，冠狀動脈造影檢查未見明顯異常；巨細胞病毒、流感病毒、柯薩奇病毒、抗鏈球菌溶血素-O、EB病毒、肝炎病毒、皰疹病毒等免疫學檢測均為陰性；甲狀腺功能、肝腎功能及血電解質未見明顯異常。2020年4月2、4、12、17(出院前)日查N末端腦鈉肽前體分別為4 208、2 025、709、300 pg/mL(正常值：<150 pg/mL)。給予抗凝、控制心室率、利尿、延緩心室重構等治療，藥物調整情況及血壓、心率控制見表1。左心房前后徑(Left atrial anteroposterior diameter,LA)、左心室舒張末內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVDd)、LVEF檢查情況見表2。

D：地高辛 0.125 mg qd；F：呋塞米 40 mg qd；L：利伐沙班 20 mg qd；T：替米沙坦40 mg qd；S：螺內酯20 mg qd；qd：每天1次；bid：每天2次。

表2 LA、LVDd、LVEF檢查情況

1.2.2針對患者非心臟情況

在以上用藥基礎上給予調脂、改善循環等治療。患者單側肢體力弱等表現明顯緩解，后言語不利等也逐漸恢復正常。治療后患者癥狀明顯改善，于2020年4月18日出院，出院后繼續口服藥物治療，并定期隨訪。

1.2.3出院后檢查

2020年7月查心臟磁共振成像：左房增大，左室內徑正常。右房、右室不大。側壁及心尖部肌小梁增多紊亂，非致密心肌組織與致密心肌組織之比大于2.2，相應節段收縮運動減弱。心肌首過灌注和延遲掃描未見異常。印象：左室側壁及中遠段及心尖部致密化不全，左室心肌未見纖維化。2020年9月1日查24 h動態心電圖：異位心律——房顫(心率55～238次/分鐘，中位90次/分鐘，部分時間偏快速心室率，部分時間伴室內差異性傳導。室性期前收縮11次/24小時，成對室性期前收縮1次/24小時。短陣性室性心動過速1次/24小時。2020年9月2日再次入院，為糾正心律失常選擇行射頻消融治療。射頻消融(圖1)術后患者即刻恢復為竇性心律，心室率75次/分鐘。2020年9月7日出院，并定期隨診。整個隨訪期間超聲心動圖結果見表3。

2 結 果

2.1 診斷結果

(1) NVM，心律失常，持續性房顫，心功能Ⅲ→Ⅰ級(NYHA)，射頻消融術后；(2)急性腦梗死(右側丘腦、基底節)；(3)高血壓病2級，很高危。

2.2 隨訪結果

糾正心律失常后患者心臟結構及功能出現可逆性改善，基本恢復既往水平。

表3 出院后LA、LVDd、LVEF檢查情況

圖1 三維標測系統左心房構殼及環肺靜脈消融

3 討 論

高等脊椎動物心臟發育的重大事件之一是心室層上皺褶的出現，此特點可使心肌在冠狀循環出現前增強其收縮能力。在隨后的發育過程中皺褶層的深層凝固，發育成心室的緊密成分，臨近心室內腔的其他層則保留其心室和種族特異形式的皺褶。在個體發育過程中致密層最初只有幾層細胞厚，之后逐漸發育成復層螺旋結構[1]。

NVM是一種胚胎期心肌纖維致密化過程及心肌成熟失敗而導致的心肌病。美國心臟協會(American Heart Association，AHA)2006年將其歸類為遺傳性心肌病[2]，而2007年歐洲心臟病學會定義其為未分類實體[3]。雖然諸多因素均可影響心肌的致密化過程，但目前的研究普遍認為，其可能的原因主要是心臟在發育的終末階段發生了停滯[2]，導致心室肌小梁的重塑和壓實過程失敗[4]。最常見為左心室受累，也可影響右心室或出現雙心室致密化不全。

3.1 流行病學

據目前的文獻報道，NVM在成年人的發病率為0.05%～0.24%[5]，而嬰幼兒和兒童的發病率分別為0.81/100 000和0.12/100 000[6]。可以為散發或單發病例，也可呈現出家族聚集趨勢。

3.2 發病機制

目前，對NVM的發病機制尚無明確定論。最初有學者提出胚胎假說理論。但隨著基因學的蓬勃發展，此學說受到了越來越多的挑戰。JENSEN等[7]研究表明，非致密化心肌可能不是致密化失敗的結果，而是心肌以小梁方式生長到心室腔致密層的結果。因此，目前更多的學者認為其發病機制可能與基因突變相關，并逐漸發展出了包括肌節基因的突變(如編碼心肌輔肌動蛋白的ACTC1等[8])、細胞骨架基因的突變(如編碼LIM結構域結合蛋白3的LDB3/Cypher/ZASP等[9])、離子通道的突變(如HCN4突變等)[10]等在內的多種觀點。還有一些研究提示，NVM可出現X連鎖遺傳的表現，同時該病還被發現可通過線粒體遺傳[9]，并與神經肌肉疾病關聯密切，80%的NVM患者伴發神經肌肉疾病[11]。近年來，也有研究提示，在一些健康人群中(如運動員、孕婦等)也存在 NVM現象[8]。因此，雖然目前對NVM的發病機制尚無定論，但普遍的觀點認為其多與遺傳和代謝相關，部分散發病例可能與基因突變相關[10]。

3.3 臨床表現

NVM的臨床表現多種多樣，部分患者可無癥狀，但其最典型的癥狀為心力衰竭、心律失常及全身性血栓栓塞性疾病，嚴重者甚至可出現心源性猝死。其中心力衰竭是最為常見的表現，2/3的患者可出現心力衰竭[12]。此外，心律失常也是NVM的主要臨床表現之一，甚至是相當一部分患者的首發癥狀。NVM可出現多種心律失常[13]，其中室性心動過速往往是造成患者發生心源性猝死的主要原因。NVM心腔內存在的過度粗大的小梁結構及局部纖維化等可能是導致心臟電傳導異常的解剖學基礎，同時，部分患者合并離子通道變異，更容易發生心律失常。此外，NVM患者易發生全身性血栓栓塞性疾病，但發生率較低[10]。

3.4 診斷

左心室形態學特征目前仍然被認為是NVM的主要診斷依據。超聲心動圖通常是作為診斷NVM的首選無創性診斷方法。目前常用的診斷標準為Jenni標準[14]：(1)心室壁異常增厚，分為致密的心外膜層和非致密的心內膜層，心內膜層由粗大突起的肌小梁和梁間的隱窩構成，且隱窩與左心室腔相通而具有連續性，成人左心室收縮末期非致密化的心肌層與致密的心肌層厚度之比大于2；(2)主要受累心室肌為心尖部、心室下壁和側壁；(3)彩色多普勒可測及小梁間的深陷隱窩充滿直接來自左心室腔的血液，但不與冠狀動脈循環交通；(4)排除合并其他先天性或獲得性心臟病。超聲心動圖對NVM的診斷無疑具有重要價值，但其仍具有一定局限性，如對操作者的依賴、好發部位顯示不佳及無法準確識別雙層心肌或肌小梁等[15]。不過目前很多超聲新技術，如斑點追蹤技術、組織多普勒成像及聲學造影等逐漸被臨床普及后可更清晰地顯示肌小梁等內膜結構，從而有望降低NVM漏診率。心臟核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)是另一種診斷NVM的手段。目前較多的采用PETERSEN等[16]提出的診斷標準：(1)心肌分為2層,心外膜致密心肌層和心內膜致密化不全心肌層；(2)致密化不全心肌層有顯著的小梁形成和深的小梁間隙；(3)舒張末期測量致密化不全心肌層(noncompaction，NC)和致密心肌層(compaction，C)比值大于2.3。PETERSEN等[17]研究表明，應用CMR以舒張期NC/C比值大于2.3作為NVM的診斷標準，可準確區分病理性非致密化心肌與正常非致密化心肌，其靈敏度和特異性分別能達到86%和99%。但CMR因價格昂貴、檢查時間偏長等原因在一定程度上限制了其應用價值，然而CMR以良好的穩定性和客觀性仍可被視為診斷NVM較好的補充手段，目前，推薦所有疑似NVM患者均進行CMR檢查[18]。

3.5 治療

目前，對NVM暫無明確的特異性治療手段，主要針對并發癥的一級和二級預防。對無癥狀的NVM患者在不伴有心功能障礙、心律失常和栓塞性疾病等情況下可暫不給予特殊治療，但需定期隨訪。對合并心力衰竭患者可根據目前美國心臟病學會(AHA)的指南推薦進行治療。各種抗心力衰竭藥物均可根據情況被推薦，在符合適應證的條件下心臟再同步化治療也是可被考慮的。對合并高度房室傳導阻滯或緩慢型心律失常的患者根據病情可安裝起搏器預防猝死。對合并有快速型心律失常的患者主要是應用抗心律失常藥物進行常規治療，尤其是對合并室性心律失常的患者。但曾有研究表明，常規抗心律失常藥物對右心室型NVM伴室性心律失常患者具有一定作用，但對左心室型NVM患者基本無效[19]。合并惡性室性心律失常患者被認為是埋藏式心臟復律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入的Ⅰ類適應證。同時，射頻消融治療也是值得被考慮的手段。但即使對成功進行射頻消融或植入ICD的高危患者仍有發生猝死的風險，因此，部分終末期NVM患者可在積極改善心功能的條件下尋求心臟移植治療。對合并血栓栓塞性疾病的患者，尤其是存在左室功能降低(如LVEF<40%)的情況下建議口服抗栓藥物治療，可考慮參照CHADS2 /CHADS2-VASc評分系統進行評價。但對是否需對NVM患者進行常規抗凝治療目前仍存在爭議。

3.6 預后

目前認為，NVM患者預后多與其癥狀和并發癥等相關，并受年齡及其他系統伴發疾病等的影響，并發癥較多且高齡并伴多系統疾病患者預后往往較差，現有的研究提示，對疾病的早期干預可明顯改善患者預后。

3.7 思考

3.7.1關于心律的控制

心律失常是NVM患者常見臨床表現之一，本例患者最初即以頻繁出現的室上性心律失常為首發表現，進而逐漸發展為持續性房顫。房顫本身可加速患者心肌重構，并與其此后出現栓塞事件及心功能的進一步惡化相關。正是認識到這一點，治療中應著重加強對患者心跳頻率和節律的控制。通過不斷調整β受體阻滯劑至可耐受的最大劑量并聯合射頻消融治療使患者收到了良好的療效。恢復竇性心律后患者既恢復了正常心房輔助泵功能，又降低了長期服用抗心律失常藥物可能帶來的風險。

3.7.2關于診斷手段的選擇

超聲心動圖目前被普遍認為是NVM的首選診斷方法，但本例患者曾于多家醫院進行經胸超聲心動圖檢查，均未能顯示其存在的 NVM問題。因此，單一檢查方式可能在一定程度上造成患者的誤、漏診。相較而言，CMR對心肌顯影優勢明顯，可更清晰地顯示NVM雙層心肌結構和過度增生的肌小梁等，對疾病的診斷更加穩定。因此，對可疑心肌病患者聯合進行CMR檢查是必要的。

3.7.3關于抗凝的療程

對NVM患者的抗凝治療目前仍然存在爭議。有些學者認為，在臨床實際中NVM發生血栓栓塞事件的概率并不高，且長期口服抗凝藥物存在出血風險，因此，并不推薦對NVM患者進行常規抗凝治療。但對LVEF<40%、有血栓栓塞病史或合并房顫患者可考慮進行抗凝治療[20]。對已行射頻消融治療的房顫患者可給予抗凝治療至少2個月，然后應根據患者危險因素情況決定是否繼續抗凝[21]。目前普遍認為，對血栓風險評分(CHA2DS2VASc評分)≥2分，并伴血栓栓塞病史患者，即使進行了射頻消融治療，無論是否有房顫發作仍建議給予終身抗凝治療。本例患者CHA2DS2VASc評分為3分，出血評分(HAS-BLED評分) 為1分，評估栓塞風險高危而出血風險較低。且考慮其存在基礎心肌病變，隨著年齡及病程進展仍有心腔內血栓形成的風險。因此，在經與患者充分溝通后選擇維持口服利伐沙班長期抗凝治療。隨訪至今，患者目前預后良好，各項隨訪指標均穩定，未出現明確血栓栓塞及出血事件，而對本例患者的長期預后情況也需繼續密切觀察判估。

NVM雖然在臨床實際中發病率較低，但可能造成嚴重的心臟事件，降低患者生活質量，甚至危及生命安全。該病早期可無明確臨床表現，但隨著疾病的進展可出現血栓栓塞、惡性心律失常、心力衰竭，甚至心源性猝死等一系列不良事件。盡早地識別該病并合理給予介入治療可預防并發癥的出現，明顯改善患者預后。同時，通過對本例患者的診治，也提示臨床醫師對NVM患者的規律隨訪往往是必要而關鍵的。治療方案往往需根據患者病情發展和危險分層進行調整，并建議對患者及近親屬基因進行篩查，可幫助指導其生活方式和生育策略，從而使患者真正受益。