降糖精顆粒聯合厄貝沙坦片治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的療效及對患者腎纖維化相關生長因子和腎功能的影響※

薛 莉 李 靖 李 偉 瞿 偉

(江蘇省南通市中醫院腎內科，江蘇 南通 226001)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是因慢性高血糖所致代謝紊亂性疾病，臨床主要表現為持續性白蛋白尿和腎小球濾過率進行性下降。早期DN也稱持續微量白蛋白尿期，腎小球系膜基質、基膜明顯增寬增厚，可見結節或彌漫腎小球硬化改變[1]。西醫多采用限制蛋白攝入、控制血糖、抗纖維化、糾正代謝紊亂等對癥治療，以阻止早期DN尿微量白蛋白的形成，但目前尚無療效確切的西醫治療方法[2]。DN屬中醫學“消渴”“尿濁”等范疇，脾腎虧虛為主，瘀血阻滯貫穿始終，益氣養陰活血為基本治療方法[3]。降糖精為江蘇省南通市中醫院自制中藥制劑，治療早期DN療效肯定[4]。DN最主要病理特點為腎小球基底膜增厚、系膜基質增多、腎間質纖維化，抑制腎纖維化相關生長因子是治療的關鍵“靶點”[5-6]。2019年1月—2021年1月，我們采用降糖精顆粒聯合厄貝沙坦片治療DN氣陰兩虛夾瘀證患者52例，并與厄貝沙坦片治療48例對照，觀察臨床療效及對腎纖維化相關生長因子和腎功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部108例均為江蘇省南通市中醫院腎內科門診(72例)及住院(36例)治療的早期DN氣陰兩虛夾瘀證患者，按照隨機數字表法分為2組，每組54例。治療組退出2例，對照組退出6例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]診斷標準，確診為2型糖尿病，糖尿病腎病Mogensen[8]分期為Ⅲ期，24 h尿微量白蛋白尿排泄率(UAER)20～200 μg/min。

1.2.2 中醫辨證標準 符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[9]、《中醫病證診斷療效標準(2012版)》[10]氣陰兩虛夾瘀證診斷標準。主癥：腰膝痠軟，口干咽燥，神疲乏力；次癥：氣短懶言，面色晦黯，心煩心悸，大便溏薄；舌脈：舌黯淡或有瘀斑，苔少或剝脫，脈細無力或脈澀不利。

1.2.3 納入標準 ①符合早期DN Ⅲ期中西醫診斷及氣陰兩虛夾瘀證標準；②年齡40～72歲；③告知研究事項后，患者或家屬簽署知情同意書；④本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.4 排除標準 ①合并嚴重的造血功能障礙及心、肝、腦等臟器功能不全者；②非糖尿病所致腎臟功能損傷者；③妊娠期或哺乳期婦女；④伴有高滲性昏迷、嚴重低血糖及糖尿病(DM)酮癥酸中毒等急性并發癥者；⑤對本次研究藥物過敏者。

1.2.5 剔除標準 ①依從性差，未遵醫規范服藥者；②因各種原因中途退出或因治療過程中出現嚴重不良反應中斷治療者；③資料不全影響療效評定者。

1.3 治療方法 2組均根據《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]給予基礎治療，包括飲食管理(優質蛋白、低脂以及低鹽飲食)、健康行為(戒煙戒酒、適量運動)、控制血糖(口服降糖藥物或皮下注射胰島素)等。

1.3.1 對照組 予厄貝沙坦片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20130049]0.15 g，每日1次口服，連續8周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予降糖精顆粒(藥物組成：黃芪、制黃精、薏苡仁、葛根、山藥、生山楂、水蛭、芥子。江蘇省南通市中醫院制劑室制備，蘇藥制字Z04001366)10 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均連續治療8周。

1.4 觀察指標 比較2組治療前后中醫證候評分、腎纖維化相關生長因子及腎功能相關指標。①中醫證候評分。參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[9]及《中醫病證診斷療效標準(2012版)》[10]，根據癥狀嚴重程度，主癥(腰膝痠軟、口干咽燥、神疲乏力)賦值0、2、4、6分，次癥(氣短懶言、面色晦黯、心煩心悸、大便溏薄)賦值0、1、2、3分，舌脈不計分，總分0～30分，分值越高，癥狀越嚴重。②腎纖維化相關生長因子指標。2組治療前后均清晨空腹抽肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清轉化生長因子β1(TGF-β1)、結締組織生長因子(CTGF)、血小板衍化生長因子β(PDGF-β)含量。試劑盒均購自北京百奧萊博科技有限公司。③腎功能相關指標。收集24 h患者尿液，采用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(UmAlb)、UAER；采集空腹肘靜脈血，采用ELISA法檢測血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)。試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.5 療效標準 參照《中醫病證診斷療效標準(2012版)》[10]，以中醫證候減分率、UAER降低率判定療效。基本治愈：臨床癥狀或體征消失，中醫證候減分率≥95%，UAER降低率≥70%；顯效：臨床癥狀或體征明顯改善，95%>中醫證候減分率≥70%，70%>UAER降低率≥50%；有效：臨床癥狀或體征有改善，70%>中醫證候減分率≥30%，50%>UAER降低率≥30%；無效：臨床癥狀或體征未緩解甚至加重，中醫證候減分率<30%，UAER降低率<30%。減分率(或降低率)=(治療前數值-治療后數值)/治療前數值×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較 例

由表2可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表3可見，治療后2組中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平比較 見表4。

由表4可見，治療后2組血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

表4 2組治療前后血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平比較

2.4 2組治療前后UmAlb、UAER、Cr、BUN比較 見表5。

表5 2組治療前后UmAlb、UAER、Cr、BUN比較

由表5可見，治療后2組UmAlb、UAER、Cr、BUN均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

3 討論

2019年，我國糖尿病患病人數高達1.164億，DN是臨床常見糖尿病微血并發癥，約占糖尿病30%～40%[11]。早期DN患者臨床主要表現為腎小球濾過率增加或正常，尿微量蛋白水平升高，控制微量蛋白尿持續性升高，能夠預防腎功能進一步損傷。現代醫學多采取控制蛋白質攝入、免疫抑制、抗炎、抗氧化、控制血糖和血壓等對癥治療，效果不太理想，且長期服用西藥存在一定的毒副作用，西醫治療DN整體遇到一個“瓶頸期”[12]。

DN屬中醫學“消渴”“關格”“水腫”“尿濁”等范疇。唐·王燾《外臺秘要》引《古今錄驗》之“渴而飲水多，小便數，無脂，似麩片甜者，皆是消渴病也”，清·李用粹《證治匯補》之“既關且格，必小便不通”，宋·王懷隱《太平圣惠方》之“飲水隨飲便下，小便味甘而白濁，腰腿消瘦者，腎痟也”，均可見DN的典型特征。宋·趙佶《圣濟總錄》之“消渴病久，腎氣受傷……腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利”，清·李用粹《證治匯補》之“濁邪壅塞三焦，正氣不得升降，所以關應下而小便閉”，隋·巢元方《諸病源候論》之“關格者……陰陽氣不和，榮衛不通故也”，說明氣陰兩虛、腎氣不固是DN發病的根本，瘀血阻絡為其病理產物。治病必求其本，益氣養陰、活血化瘀為治療根本原則[13]。降糖精顆粒中，黃芪性溫，味甘，補氣升陽，益衛固表，利水消腫，為君藥。制黃精性平，味甘，滋腎潤肺，補脾益氣，薏苡仁性寒，味微淡，利水滲濕，健脾止瀉，祛濕除痹，葛根性涼，味甘，清熱解肌，生津潤燥止渴，三者助黃芪滋腎補脾之功，共為臣藥。山楂性溫，味甘，消食化積，行氣散瘀，化濁降脂，芥子性溫，味辛，溫肺祛痰，利氣散結，通絡止痛，水蛭性平，味苦，破血通經，逐瘀消腫，三者活血化瘀，利氣通絡，共為佐藥。山藥平補三焦，為使藥。全方配伍嚴謹，標本兼顧，共奏益氣養陰、滋腎補脾、活血化瘀之功。

本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后2組中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)，與薛莉等[14]文獻報道基本相似，說明降糖精顆粒聯合厄貝沙坦片治療能夠提高早期DN患者臨床療效，改善臨床癥狀。

DN發病原因很多，如遺傳因素、氧化應激、糖代謝紊亂等，但不論何種原因，最終均會導致腎小球與腎間質內細胞外基質的過度沉積，腎小球硬化與腎間質纖維化是其主要病理改變[15]。TGF-β1可通過競爭性結合細胞膜上受體、激活絲蘇氨酸蛋白激酶/絲裂原細胞外信號調節激酶/細胞外信號調節蛋白激酶(c-Raf/MEK/ERK)通路等途徑，誘導腎小球細胞外基質蛋白合成，加劇腎間質纖維化[16]。CTGF能夠促進成纖維細胞活化、細胞外基質產生與聚集[17]。PDGF-β是一種促進系膜細胞有絲分裂的多肽類生長因子[18]。相關研究表明，DN患者血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β異常升高，且升高程度與DN病變程度明顯相關[19-20]。現代藥理研究證實，黃芪主要提取物黃芪甲苷、黃芪多糖等，可通過調節酪氨酸激酶/信號轉導子及轉錄激活因子(JAK/STAT)、p38絲裂原活化蛋白激酶、Notch等信號通路，抑制肝腎間質纖維化的形成[21-22]；薏苡仁油可通過抑制TGF-β1/Smad信號傳導通路，呈劑量依賴性降解肺纖維化程度[23]；葛根主要成分葛根素有抗纖維化的功能，葛根總黃酮能抗脂質過氧化，保護肝細胞膜[24]；水蛭等組成的化瘀通絡方能夠抑制TGF-β1/細胞外信號調節蛋白激酶通路，改善DN模型大鼠腎纖維化[25]。臨床研究也表明，通瘀煎化方(黃芪、當歸、葛根、丹參、紅花、山藥、水蛭等18味中藥)能降低DN患者血清TGF-β1、血小板衍生因子-BB、CTGF含量[26]。本研究結果顯示，治療后2組血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。說明降糖精顆粒從脾腎論治，重用黃芪補三焦之氣，用以統領諸藥，可益氣陰，補脾腎，也能逆轉與改善腎小球結構損傷。本研究結果顯示，治療后2組UmAlb、UAER、Cr、BUN均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。說明降糖精顆粒輔助治療能促進腎功能恢復。

本研究結果表明，降糖精顆粒聯合厄貝沙坦片治療早期DN氣陰兩虛夾瘀證，可能通過抑制腎纖維化相關生長因子的途徑，達到改善其臨床癥狀、促進腎功能恢復、提高臨床療效的目的。需要指出的是，本研究僅僅分析了降糖精顆粒影響TGF-β1、CTGF、PDGF-β的現象，具體通過什么路徑產生影響，仍需要更多的基礎研究與臨床研究去進一步佐證。