疏肝消腫散治療肝郁痰凝型肉芽腫性乳腺炎的臨床療效及對(duì)患者體液免疫指標(biāo)和炎癥指標(biāo)水平的影響

邱國(guó)春 冷 婕 萬(wàn) 霞 許凱強(qiáng)

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，四川 瀘州 646000)

肉芽腫性乳腺炎也稱肉芽腫性小葉性乳腺炎，是以乳腺組織肉芽腫形成為主要特征的慢性乳腺炎癥，表現(xiàn)為乳房腫塊和膿腫，屬乳腺病中的疑難雜癥[1]。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床尚無(wú)特效治療方式，保守治療多采用類固醇激素、免疫抑制劑治療，治療周期長(zhǎng)且毒副作用明顯，停藥后極易復(fù)發(fā)；成膿期手術(shù)治療可緩解臨床癥狀，但手術(shù)為創(chuàng)傷性療法，影響乳房外形，且術(shù)后恢復(fù)較慢，復(fù)發(fā)率較高。肉芽腫性乳腺炎屬中醫(yī)學(xué)“乳癰”“乳漏”“乳疽”等范疇，乳頭屬肝，乳房屬胃，肝失疏泄，肝郁乘脾犯胃，氣血運(yùn)行失司，乳絡(luò)不通，痰瘀互結(jié)為其主要病機(jī)，疏肝解郁、健脾和中、散結(jié)化痰為基本治法[2-3]。目前研究認(rèn)為，肉芽腫性乳腺炎屬于自身免疫性疾病，也是一種慢性炎癥浸潤(rùn)性疾病，免疫球蛋白(Ig)、炎癥因子參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[4-5]。本研究采用疏肝消腫散治療肝郁痰凝型肉芽腫性乳腺炎50例，并與西醫(yī)常規(guī)治療50例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者體液免疫指標(biāo)和炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年4月—2020年6月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院甲狀腺乳腺外科肝郁痰凝型肉芽腫性乳腺炎患者100例，年齡26～57歲，病程3～10個(gè)月，腫塊直徑2～9 cm，左側(cè)45例，右側(cè)49例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，治療組50例，中途退出2例，對(duì)照組50例，中途退出4例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷均符合《非哺乳期乳腺炎診治專家共識(shí)》[6]中肉芽腫性乳腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)外科學(xué)》肝郁痰凝型[7]辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床癥狀、影像、病理等檢查確診；均為單側(cè)乳腺發(fā)病；無(wú)明顯化膿征象，均為單純腫塊者；近6個(gè)月未接受激素治療；告知患者研究事項(xiàng)，患者或家屬均簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)20191015)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌、乳腺纖維瘤、乳腺結(jié)核、乳腺增生者；合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；哺乳期患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 未按規(guī)定服藥或資料缺失，影響療效評(píng)估者；因患者原因自動(dòng)退出者；因出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)，中斷治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103612] 1.50 g，加入5%葡萄糖注射液300 mL靜脈滴注，每日3次，連續(xù)1周。醋酸潑尼松片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020682)初始劑量30 mg/d，第3周劑量20 mg/d，第4周劑量10 mg/d，第5周起改為5 mg/d，每日分2次口服。持續(xù)3個(gè)月。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加疏肝消腫散。藥物組成：柴胡12 g，瓜蔞15 g，丹參20 g，茯苓20 g，郁金15 g，僵蠶12 g，生麥芽15 g，黃芩12 g，香附15 g，沒(méi)藥15 g，梔子10 g，青皮12 g，陳皮12 g，生牡蠣20 g，芥子10 g，甘草6 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、體液免疫指標(biāo)及炎癥指標(biāo)變化情況。①中醫(yī)證候評(píng)分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，根據(jù)癥狀無(wú)、輕度、中度、重度程度，腫塊、質(zhì)地、疼痛3項(xiàng)主癥分別賦值0、2、4、6分，心情不暢、胸悶脅脹、月經(jīng)失調(diào)、失眠多夢(mèng)4項(xiàng)次癥分別賦值0、1、2、3分，舌脈不計(jì)分。總分0～30分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。②體液免疫指標(biāo)。分別采集2組患者治療前后空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用免疫散射比濁法檢測(cè)IgA、IgG、IgM含量，試劑均購(gòu)自德國(guó)西門子公司。③炎癥指標(biāo)。同上取血清，采用免疫散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)含量，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量，試劑均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：中醫(yī)證候療效指數(shù)≥90%；顯效：90%>中醫(yī)證候療效指數(shù)≥70%；有效：70%>中醫(yī)證候療效指數(shù)≥30%；無(wú)效：中醫(yī)證候療效指數(shù)<30%。中醫(yī)證候療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候總分-治療后中醫(yī)證候總分)/治療前中醫(yī)證候總分×100%[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

由表2可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表3可見(jiàn)，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組各項(xiàng)評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后體液免疫指標(biāo)水平變化比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后體液免疫指標(biāo)水平變化比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組IgA、IgG、IgM水平均高于本組治療前(P<0.05)，且治療組IgA、IgG、IgM水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后炎癥指指標(biāo)比較

由表5可見(jiàn)，治療后2組血清IL-6、CRP、TNF-α水平均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

肉芽腫性乳腺炎約占乳腺良性疾病的1.8%，發(fā)生率較低，但近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。西醫(yī)藥物治療或手術(shù)治療均存在高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，治療頗為棘手[9]。肉芽腫性乳腺炎發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，多考慮與自身免疫功能紊亂、慢性炎癥浸潤(rùn)有關(guān)[10-11]，因此腫塊期大多使用抗生素如阿莫西林鈉舒巴坦鈉、皮質(zhì)醇類激素如醋酸潑尼松片治療。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，外科之病首辨陰陽(yáng)，治病必求其本[12]。中醫(yī)“辨證”與西醫(yī)“辨病”結(jié)合，能發(fā)揮“增效減毒、截?cái)嗖?shì)、改善預(yù)后”的作用[13]。明·周文采《外科集驗(yàn)方·乳癰論》曰“夫乳癰者，內(nèi)攻毒氣，外感風(fēng)邪，灌于血脈之間，發(fā)在乳房之內(nèi)，漸成腫硬，血凝氣滯或乳汁宿留，久而不散結(jié)成癰疽”，清·鄒岳《外科真詮》云“乳漏乳房爛孔，時(shí)流清水，久而不愈，甚則乳汁從乳流出……多因先患乳癰，耽誤失治所致”，清·王洪緒《外科全生集》謂“紅腫者謂癰，癰發(fā)六腑……白陷者謂疽，疽發(fā)五臟”，以上記載“乳癰”“乳漏”“乳疽”均與肉芽腫性乳腺炎臨床癥狀相似。清·王洪緒《外科全生集》認(rèn)為“未出膿前，腠理之間，癰有火毒之滯，疽有寒痰之凝”。清·祁坤《外科大成》載“乳頭屬厥陰肝經(jīng)，乳房屬足陽(yáng)明胃經(jīng)”，乳房疾病與脾胃關(guān)系密切。情志內(nèi)傷，肝失疏泄，乳房氣血運(yùn)行失暢，形成瘀血，結(jié)聚成塊；肝氣橫逆，克伐脾土，痰濕內(nèi)結(jié)，痰瘀凝滯不化而致病情綿延難愈。肝氣郁結(jié)為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，治宜疏肝解郁，散結(jié)化瘀。疏肝消腫散方中柴胡性寒味苦，能疏肝解郁，條達(dá)肝氣，香附性平味辛苦，長(zhǎng)于疏肝解郁，理氣通滯，青皮、陳皮性溫味辛苦，能疏肝破氣，理氣和中，燥濕化痰，散結(jié)消滯，以上四藥主肝，行氣解郁，共為君藥。丹參清熱涼血，活血養(yǎng)血，祛瘀消癰，瓜蔞清熱滌痰，寬胸散結(jié)，沒(méi)藥散血止痛，消腫生肌，郁金活血散瘀，疏肝行氣，清熱解郁，四者活血化瘀，共為臣藥，黃芩、梔子清熱解毒，茯苓、僵蠶、生麥芽、生牡蠣、芥子健脾和胃，化痰利水，軟堅(jiān)散結(jié)，以上諸藥主散結(jié)化瘀，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方合用，共奏疏肝解郁、健脾和胃、散結(jié)化瘀之功。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組腫塊大小、腫塊質(zhì)地、乳房疼痛等中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)，總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明疏肝消腫散聯(lián)合西醫(yī)治療肝郁痰凝型肉芽腫性乳腺炎療效肯定。

肉芽腫性乳腺炎是一種自身免疫性疾病，多因棒狀桿菌感染所致[14]，且不同證型之間體液免疫、細(xì)胞免疫存在明顯的差異。肝郁痰凝型肉芽腫性乳腺炎(腫塊期)主要表現(xiàn)為體液免疫功能低下，正虛毒戀證(潰后期)則表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能低下[15]。作為一種慢性炎癥浸潤(rùn)性疾病，肉芽腫性乳腺炎患者血清IL-6、CRP、TNF-α均呈高表達(dá)狀態(tài)，且表達(dá)水平與疾病分期明顯相關(guān)[16-17]。現(xiàn)代藥理研究表明，陳皮中的有效成分可調(diào)節(jié)大量的炎癥信號(hào)通路如TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路等發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用[18]。黃芪的主要成分黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮等均具有改善免疫功能、抑制炎癥浸潤(rùn)的功能[19]。丹參酮ⅡA可通過(guò)調(diào)控TLR4/核因子κB抑制蛋白(IκBα)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NFκB)炎癥信號(hào)通路抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放[20]。牡蠣素能通過(guò)促進(jìn)B淋巴細(xì)胞生成增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能[21]。甘草的主要成分甘草黃酮類、甘草三萜皂甙類有抗炎、消腫、調(diào)節(jié)免疫功能的作用[22]。黃芩中所含的黃酮類化合物黃芩素和黃芩苷具有顯著的抗菌、抗炎、解熱作用，黃芩多糖能激活小鼠非特異性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)體液免疫[23]。綜上可見(jiàn)，疏肝消腫散可從多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制炎癥浸潤(rùn)。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組IgA、IgG、IgM水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上所述，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用疏肝消腫散治療肝郁痰凝型肉芽腫性乳腺炎，可能通過(guò)改善患者體液免疫功能、抑制炎性反應(yīng)等途徑，達(dá)到改善臨床癥狀、提高治療效果的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏對(duì)復(fù)發(fā)率的跟蹤報(bào)道，也缺乏疏肝消腫散影響體液免疫、炎癥因子的路徑分析，需要后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。