免疫抑制劑不同用法治療甲狀腺相關(guān)性眼病的效果對(duì)比

林俊平

甲狀腺相關(guān)性眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病,主要發(fā)生于Graves 病(GD)患者,占成人眼眶疾病的20%。其中,約20%～25%的甲狀腺相關(guān)性眼病患者患有甲亢。目前,該病的病因尚不清楚。主要表現(xiàn)為眼瞼退縮、結(jié)膜充血水腫、眼眶疼痛、眼球突出、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視、暴露性角膜炎和視神經(jīng)受累。少數(shù)患者會(huì)因暴露性角膜炎或視神經(jīng)受累而導(dǎo)致視力喪失、視野缺損,甚至失明,這是最常見的眼眶疾病之一［1］。目前,缺乏有效的、統(tǒng)一的治療方法。甲狀腺相關(guān)性眼病主要是由于脂肪組織和眼后結(jié)締組織使患者眼眶內(nèi)的機(jī)體增加,從而導(dǎo)致眼外肌質(zhì)量惡化出現(xiàn)相關(guān)性眼病。病程分為靜止期和活動(dòng)期,活動(dòng)期以纖維化、水腫等表現(xiàn)為主。因此,甲狀腺相關(guān)性眼病的早期治療是非常必要的。本研究選擇本院2014 年1 月～2020 年1 月收治的60 例甲狀腺相關(guān)性眼病患者作為研究對(duì)象,分析了免疫抑制劑不同用法治療甲狀腺相關(guān)性眼病的效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2014 年1 月～2020 年1 月收治的60 例甲狀腺相關(guān)性眼病患者作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組30 例。對(duì)照組男12 例,女18 例；年齡23～78 歲,平均年齡(38.21±13.89)歲；伴隨甲亢11 例。觀察組男11 例,女19 例；年齡24～79 歲,平均年齡(38.58±13.89)歲；伴隨甲亢10 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲狀腺相關(guān)性眼病診斷標(biāo)準(zhǔn),患者存在不同程度甲狀腺腫大,伴隨眼睛突出、水腫、怕光和流淚等癥狀；②對(duì)本研究方案簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法配合本次研究；②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；③合并凝血功能障礙；④合并精神疾病；⑤合并惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病；⑥藥物禁忌；⑦合并消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓、嚴(yán)重感染、青光眼等疾病。

1.2方法 對(duì)照組在口服常規(guī)抗甲亢藥的基礎(chǔ)上接受甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺沖擊治療。具體如下。患者在口服常規(guī)抗甲亢藥基礎(chǔ)上接受甲潑尼龍0.5 g 加入0.9%氯化鈉注射液250 ml 及環(huán)磷酰胺0.2 g 加入0.9%氯化鈉注射液500 ml 中靜脈滴注,1 次/d,連用3 d,間隔5～7 d 重復(fù)用,共治療3～5 個(gè)療程,沖擊間歇期未行其他治療。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上于間隔期甲狀腺內(nèi)注射地塞米松5 mg+環(huán)磷酰胺50 mg,1 次/d。

兩組沖擊結(jié)束后肌內(nèi)注射二丙酸倍他米松7 mg,第1 個(gè)月時(shí),間隔15 d 用1 次；第2 個(gè)月時(shí),間隔1 個(gè)月用1 次；第3 個(gè)月后停用。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后甲狀腺體積、突眼程度及癥狀(突眼、畏光、視力模糊)改善時(shí)間、治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：視力模糊、畏光、眼脹、眼痛等明顯改善,突眼消失,無結(jié)膜充血,復(fù)視消失；有效：視力模糊、畏光、眼脹、眼痛等改善,水腫減輕,軟組織輕微充血,突眼程度回縮>2 mm；無效：治療前后癥狀和突眼程度無變化甚至惡化。總有效率=顯效率+有效率［2］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組癥狀改善時(shí)間比較 觀察組突眼、畏光、視力模糊改善時(shí)間短于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組癥狀改善時(shí)間比較(,d)

表1 兩組癥狀改善時(shí)間比較(,d)

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

2.2兩組治療前后甲狀腺體積、突眼程度比較 治療前,兩組甲狀腺體積、突眼程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組甲狀腺體積、突眼程度均小于本組治療前,且觀察組小于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后甲狀腺體積、突眼程度比較()

表2 兩組治療前后甲狀腺體積、突眼程度比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP<0.05

2.3兩組治療效果比較 觀察組治療總有效率93.33%高于對(duì)照組的70.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療效果比較［n,n(%)］

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng),對(duì)照組發(fā)生1 例低鉀,1 例胃部不適,1 例肝區(qū)疼痛,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%。觀察組發(fā)生1 例血小板減少,1 例失眠,1 例低鉀,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%。均經(jīng)對(duì)癥處理緩解和消失。兩組均無出現(xiàn)肝腎功能損害,無出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷和甲狀腺功能減退的情況。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

現(xiàn)階段,甲狀腺的病理機(jī)制尚不十分清楚,相關(guān)機(jī)制可能如下：①抗原理論認(rèn)為,由于非特異性自身免疫引起的甲狀腺疾病,眼眶成纖維細(xì)胞是甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的交叉抗原,可與血清抗甲狀腺刺激性抗體結(jié)合形成球后成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致結(jié)締組織增生。②根據(jù)免疫學(xué)原理,甲狀腺患者外周血細(xì)胞功能異常,CD4+T 細(xì)胞比例降低。甲狀腺相關(guān)性眼病的臨床癥狀有顯著差異,具有隱蔽性和多樣性的特點(diǎn),因此有的患者眼球突出嚴(yán)重,有的患者癥狀不嚴(yán)重,有的患者癥狀較重,但是眼球突出并不嚴(yán)重。甲狀腺相關(guān)性眼病的典型眼部癥狀有畏光、流淚、復(fù)視、視力下降、眼腫痛、異物感等,在嚴(yán)重的情況下,可能會(huì)發(fā)生全眼炎癥甚至失明。目前認(rèn)為該病為遺傳性自身免疫性疾病,促甲狀腺素受體(TSH-R)可能是其共同抗原。在細(xì)胞因子的作用下,刺激成纖維細(xì)胞增殖、分泌糖胺聚糖、積水,引起眼眶軟組織水腫和炎性細(xì)胞浸潤,臨床表現(xiàn)復(fù)雜。甲狀腺相關(guān)性眼病Ⅰ型多見于成年女性,侵犯雙側(cè)眼眶；Ⅱ、Ⅲ型多見于男性,臨床表現(xiàn)多為單側(cè),但病理檢查顯示雙側(cè)多有改變。

甲狀腺相關(guān)性眼病是一種與Graves 病相關(guān)的自身免疫性疾病,但其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。甲亢或甲狀腺功能減退癥(甲減)患者需要將甲狀腺功能控制在正常范圍內(nèi)才能接受進(jìn)一步治療,主要通過口服藥物、手術(shù)治療和放射性碘治療。還需要保持眼部衛(wèi)生,抬高頭部位置,避免出現(xiàn)嚴(yán)重的眼部水腫癥狀。局部治療可以緩解患者的不適癥狀,恐光和角膜干燥等癥狀可以通過4～6 次/d 的人工淚液浸泡來緩解。夜間使用的凝膠眼膏可以保護(hù)角膜,特別是對(duì)于眼瞼不能正常閉合的患者。局部注射A 型肉毒毒素可有效改善眼瞼退縮、斜視、復(fù)視等患者。對(duì)于大多數(shù)甲狀腺相關(guān)性眼病患者來說,在就地治療后半年內(nèi)癥狀基本消除,再通過自查治療,由醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取針對(duì)性治療,基本可以保證患區(qū)康復(fù)［3］。

免疫抑制劑一般分為五類,包括糖皮質(zhì)激素、抗代謝物、微生物代謝物、多克隆和單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體以及烷化劑。在這些免疫抑制劑中,糖皮質(zhì)激素的使用最為廣泛和有效,其機(jī)制是通過抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)來減輕患者的炎癥反應(yīng),最終達(dá)到有效的治療效果,促進(jìn)患者康復(fù)的目的。免疫相關(guān)治療的方法主要有：①糖皮質(zhì)激素療法：糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用,能抑制免疫反應(yīng),減少眼眶肌組織糖的分泌。糖皮質(zhì)激素的使用也可以通過靜脈輸液進(jìn)行。與口服相比,靜脈給藥起效快,副作用小［4-6］。②免疫抑制劑：對(duì)于部分激素治療無效或療效不佳的患者,可采用免疫抑制手段配合激素治療,效果較好。③免疫球蛋白法：對(duì)于活動(dòng)性甲狀腺相關(guān)性眼病,可靜脈注射免疫球蛋白,其療效與口服糖皮質(zhì)激素基本一致。靜脈注射免疫球蛋白可以改善眼外肌厚度,調(diào)節(jié)眼壓,改善復(fù)視等［7-10］。然而,這種方法也有缺點(diǎn),例如價(jià)格高,且由于血液產(chǎn)品的質(zhì)量,注射過程可能會(huì)有危險(xiǎn)［4,5］。

目前,糖皮質(zhì)激素、放射治療和眼眶減壓被稱為治療甲狀腺相關(guān)性眼病的三大法寶,而國外認(rèn)為甲潑尼龍是甲狀腺相關(guān)性眼病脈沖治療的基本藥物,但仍有少數(shù)患者療效不明顯,副作用突出［11,12］。糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增殖,抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的處理,抑制輔助性T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的DNA 合成,減少抗體和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,抑制免疫應(yīng)答,抑制膠原和粘多糖的合成。成纖維細(xì)胞增殖是甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)生的重要原因［13-15］。糖皮質(zhì)激素可抑制成纖維細(xì)胞增殖,減少氨基葡萄糖的分泌,從而減輕組織水腫。糖皮質(zhì)激素是治療甲狀腺相關(guān)性眼病最有效的藥物之一,對(duì)眶周軟組織炎癥有較好的治療效果,尤其是靜脈沖擊療法。與口服糖皮質(zhì)激素治療相比,靜脈注射糖皮質(zhì)激素具有見效快、療效顯著、副作用小、不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn),可阻斷炎癥介質(zhì)的釋放,如細(xì)胞因子和前列腺素,也可以減少激活的眼眶成纖維細(xì)胞合成和釋放氨基葡聚糖,從而抑制免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)［16-18］。

本研究顯示,觀察組突眼、畏光、視力模糊改善時(shí)間短于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前,兩組甲狀腺體積、突眼程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組甲狀腺體積、突眼程度均小于本組治療前,且觀察組甲狀腺體積(12.12±0.34)mm3、突眼程度(18.67±0.24)mm 小于對(duì)照組的(16.46±2.23)mm3、(19.21±1.22)mm,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療總有效率93.33%高于對(duì)照組的70.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述,免疫抑制劑不同用法治療甲狀腺相關(guān)性眼病的效果存在差異,其中,沖擊治療聯(lián)合甲狀腺內(nèi)注射治療可更好的提高治療效果,縮小甲狀腺體積,改善突眼癥狀,安全性高,值得臨床推廣和應(yīng)用。