拉莫三嗪聯合奧卡西平在成人局灶性癲癇發作患者中的應用

朱艷麗 曹冬凌 郭寶寧

（商丘市立醫院神經內科，河南 商丘 476100）

睡眠剝奪、電刺激、壓力、情緒波動等因素會使機體腦細胞外以谷氨酸為代表的興奮遞質增強，以甘氨酸、牛磺酸為代表的抑制性遞質功能減弱，導致腦細胞突觸傳遞功能增強，從而增加神經元興奮性，造成神經元細胞異常放電誘發局灶性癲癇，患者常出現肌肉抽搐、幻聽覺、眩暈、意識喪失等癥狀，若不及時治療，隨著癲癇的長期頻繁發作，會對腦組織產生進一步損傷，使患者運動、感覺、認知功能出現障礙，對患者身心健康及日常生活造成嚴重影響[1-2]。

目前，臨床治療局灶性癲癇的主要原則為控制癲癇發作，恢復患者正常生活與工作，提高其生活質量。奧卡西平、拉莫三嗪均為臨床常用治療藥物，其中奧卡西是卡馬西平的10-酮基衍生物，可抑制神經元放電及興奮傳導，避免神經組織損傷，阻礙癲癇發作，改善患者臨床癥狀[3]；拉莫三嗪作為一種封閉電壓應用依從性的鈉離子高通道阻滯劑，可阻斷腦細胞的電壓依賴性鈉通道，降低機體神經元細胞膜興奮性，抑制神經元異常放電，達到抗癲癇，改善患者臨床癥狀的作用[4]。但二者聯合用于成人局灶性癲癇發作治療中的報道較少。基于此，本研究旨在探討拉莫三嗪聯合奧卡西平在成人局灶性癲癇發作患者中的應用效果，為提高疾病治療效果，促進患者康復提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經河南省商丘市立醫院醫學倫理委員會批準，采用前瞻性隨機試驗方法，選擇2019 年1 月-2020 年3 月河南省商丘市立醫院收治的76例局灶性癲癇患者，采用抽簽法分為兩組，各38例。對照組中男21 例，女17 例；年齡24-68 歲，平均（46.05±3.21）歲；病程4-31 個月，平均（18.01±3.35）個月；其中簡單局灶性發作12 例，復雜局灶性發作26 例。觀察組中男19 例，女19例；年齡25-68 歲，平均（46.08±3.23）歲；病程3-31 個月，平均（17.98±3.32）個月；其中簡單局灶性發作14 例，復雜局灶性發作24 例。兩組一般資料比較（P＞0.05），具有可對比性。患者家屬簽署知情同意書。

1.2 入選標準

（1）納入標準：①符合《神經病學》[5]中相關診斷標準，且腦電圖、CT、MRⅠ等檢查確診為局灶性癲癇；②近2 個月內未服用抗癲癇類藥物進行治療的患者；③可耐受本研究藥物的患者；④既往無癲癇持續狀態。（2）排除標準：①既往存在腦部手術史的患者；②嚴重肝、腎功能衰竭的患者；③妊娠或哺乳期的患者；④酗酒的患者；⑤既往存在藥物依賴史的患者；⑥存在腦外傷、腦膜炎等腦部疾病的患者；⑦其他神經系統疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組

及時清理患者口腔、鼻腔分泌物，保持患者呼吸暢通，并口服奧卡西平片（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20171081 規格：0.15g）治療，初始劑量300mg/次，2 次/d，并根據患者情況每2 周增加1 次藥劑量，每次增加劑量不超過600mg/d，直至達到滿意效果，最終維持劑量保持在600-2400mg/d。連續治療4 個月。

1.3.2 觀察組

在對照組基礎上，加服拉莫三嗪片（The Wellcome Foundation Limited ， 批 準 文 號H20160627，規格：25mg/片），初始劑量25mg/次，1 次/d，連用2 周，隨后增加至50mg/次，1 次/d，連用2 周，此后根據患者情況每2 周增加1 次藥劑量，每次增加劑量不超過100mg/d，直至達到最佳療效，最終維持劑量保持在100-200mg/d。連續治療4 個月。

1.4 評價指標

1.4.1 臨床療效[5]

觀察兩組患者治療4 個月后的臨床療效，顯效：患者癲癇發作頻率降低75%以上或消失；有效：50%＜患者癲癇發作頻率降低＜75%；無效：患者癲癇發作頻率降低50%以下或增加。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.2 血清指標

分別于治療前、治療4 個月后取患者空腹靜脈血4-5mL，3000r/min，離心10min，采用酶聯免疫法測定血清腦源性神經營養因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質細胞原纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，試劑盒選自上海酶聯生物科技有限公司，采用化學發光法測定神經元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）水平，試劑盒選自北京華科泰生物技術有限公司。

1.4.3 認知功能

分別于治療前、治療4 個月后采用簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]對患者的認知能力進行評估，該量表包括定向力、記憶力、注意力與計算力、回憶力及語言能力5 個維度，總分30 分，分值越高，表示患者認知能力越好。（4）不良反應：觀察兩組患者治療期間頭痛、嗜睡、皮疹、惡心嘔吐等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0 軟件處理數據，計量資料（年齡、病程、BDNF 水平、NSE 水平、GFAP 水平、MMSE 評分）以±SD 表示，用t檢驗，計數資料（疾病類型、臨床療效、不良反應）用%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療4 個月，與對照組（63.16%）相比，觀察組患者治療總有效率（86.84%）更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比n(%)

2.2 血清指標

治療前，比較兩組患者BDNF、NSE 及GFAP水平，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4 個月后，與治療前相比，兩組患者BDNF、NSE 及GFAP 水平均顯著下降，其中觀察組下降更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清指標對比（±SD）

表2 兩組患者血清指標對比（±SD）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

組別 BDNF/μg·L-1 NSE/μg·L-1 GFAP/ng·L-1治療前 治療4 個月 治療前 治療4 個月 治療前 治療4 個月觀察組(n=38) 9.26±2.35 6.24±1.03ab 19.35±4.51 11.82±2.14ab 3.66±0.83 1.76±0.54ab對照組(n=38) 9.29±2.37 7.79±1.18a 19.31±4.46 14.85±2.32a 3.62±0.81 2.17±0.58a

2.3 認知功能

治療前，比較兩組患者MMSE 評分，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4 個月后，與治療前相比，兩組患者MMSE 評分均顯著升高，其中觀察組升高更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者MMSE 評分對比（±SD，分）

表3 兩組患者MMSE 評分對比（±SD，分）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

組別 治療前 治療4 個月觀察組(n=38) 17.83±2.27 25.42±3.15ab對照組(n=38) 17.89±2.31 23.86±3.02a

3 討論

局灶性癲癇是指大腦皮質中某部分神經元異常同步放電導致的腦功能出現短暫性、突發性障礙現象，患者常伴有精神、認知功能障礙，且易產生自卑、焦慮甚至輕生念頭，對其日常生活及生命安全造成嚴重影響[7-8]。臨床常采用奧卡西平進行治療，可選擇性抑制大腦皮質活動，抑制癲癇的發作，但長期服用易導致頭痛、嗜睡、食欲減退等不良反應的發生，不利于患者預后[9]。因此，臨床需采用其他藥物聯合治療，以提高治療效果，縮短治療周期，改善患者預后。

2.4 不良反應

治療期間，觀察組患者不良反應發生率（15.79%）與對照組（13.16%）相差不多，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應對比n(%)

BDNF 是一種具有神經營養作用的蛋白質，在神經系統中具有廣泛表達，可增加神經突觸可塑性，促進海馬神經增殖、分裂及細胞生存，提高機體學習、記憶能力，但過度表達時會增加神經元興奮性，促使神經元異常放電引發癲癇，損傷神經系統[10]。GFAP 主要分布于中樞神經系統的星形膠質細胞中，當星形膠質細胞過度活化時易導致其喪失調節鉀離子穩態的功能，使神經元異常興奮引發癲癇，此時，GFAP 水平會急劇升高[11]。NSE 是神經元及神經內分泌細胞特有的一種酸性蛋白酶，當腦組織受損時，神經元細胞會發生崩解壞死，NSE 會通過被破壞的血腦屏障進入外周血液中，導致血清NSE 水平升高[12]。三者均可以反映機體神經系統受損程度。本研究結果顯示，治療4 個月，觀察組患者治療總有效率（86.84%）高于對照組（63.16%），兩組患者BDNF、NSE 及GFAP 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，兩組患者MMSE 評分高于治療前，且觀察組高于對照組，表明拉莫三嗪與奧卡西平聯合使用，可有效改善成人局灶性癲癇發作患者神經功能，提高患者認知能力，具有較好治療效果。分析原因在于，奧卡西平可被肝臟還原成單羥基衍生物，快速通過血腦屏障，阻礙鈉離子通過腦組織細胞膜，并抑制星形膠質細胞活性，降低其去除鉀離子的能力，從而增加細胞外鉀離子濃度，降低神經細胞膜興奮性，阻止神經元異常放電損傷神經組織，抑制癲癇發作，減少神經組織損傷，改善患者認知功能[13]。

拉莫三嗪可對電壓依賴性的鈉離子通道進行抑制，減少鈉離子內流，阻止神經元異常放電向正常組織的擴散，從而達到阻斷興奮傳導、預防癲癇發作，改善神經功能的作用[14]。谷氨酸是中樞神經系統的興奮性神經遞質，可增加神經細胞膜興奮性，促使其異常放電，引發癲癇，而拉莫三嗪可抑制病理性谷氨酸的釋放，增加神經細胞膜的穩定性，還能抑制谷氨酸誘發的動作電位的爆發，阻礙神經元異常放電損傷神經組織，從而改善患者神經功能及認知功能[15]。此外，拉莫三嗪經腸道吸收后可于腦細胞內蓄積，提高腦組織藥物濃度，增加藥物作用效果，進而提高治療效果，促進患者恢復。奧卡西平與拉莫三嗪聯合使用，可有效降低患者神經細胞興奮性，減少神經元異常放電對神經組織產生的損傷，從而使患者神經功能得到改善、認知能力得到提升。

本研究結果顯示，治療期間，觀察組患者不良反應發生率（15.79%）與對照組（13.16%）相比無差異，表明拉莫三嗪與奧卡西平聯合治療成人局灶性癲癇發作不會增加不良反應的發生，安全性較高。分析原因在于，拉莫三嗪在腸道內吸收迅速、完全，與血漿蛋白結合率較高，從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，可降低頭痛、惡心等不良反應的發生。此外，拉莫三嗪藥劑量增加緩慢，可增加患者對藥物的耐受性，減少不良反應的發生。但本研究納入病例治療時間較短，僅研究了藥物短期使用的療效及安全性，藥物長期使用的療效及安全性需延長觀察時間進行進一步探究。

綜上所述，拉莫三嗪與奧卡西平聯合使用可有效改善成人局灶性癲癇發作患者神經功能，提高患者認知能力，且不良反應輕微，值得推廣。