玻璃體腔注射雷珠單抗輔助治療黃斑水腫的臨床觀察

王偉鵬 莊靖玲

（南通市中醫院眼科，江蘇 南通 226001）

黃斑水腫（Macular edema，ME）是指患者的眼底視網膜對光線最敏感部位黃斑區出現液體滲入或是炎性反應，形成水腫，從而致其視力明顯降低的一種眼部病變。ME 是導致患者視力降低的重要因素之一[1]。臨床許多眼部疾病在黃斑區均可表現為ME，如：視網膜血管炎、視網膜色素變性、視網膜毛細血管擴張癥、老年性黃斑病變、假性黃斑囊樣水腫等；其他疾病或治療過程也可誘導ME 的產生，如：手術并發癥、使用地匹福林、腎上腺素等局部滴眼劑（尤其是白內障術后患者）或是高血壓、眼內腫瘤、結締組織病等[2]。而ME 又可引起患者更多眼部疾病，比如葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞等，不僅明顯影響到患者的中心視力水平，亦可對其生活質量產生一定影響，因此需在病情早期給予其積極治療[3]。激光治療能使脈絡膜至視網膜的氧擴散量增加，減少滲液在黃斑區聚集，因此是治療ME 較為有效的方法。但激光治療可能會引起脈絡膜循環障礙、視野缺損、黃斑光敏感度下降等副作用，因此急需尋找更為有效安全的治療方法[4]。雷珠單抗是一種新型抗血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物，可通過拮抗 VEGF而降低血管滲透性，從而促進 ME 消退，提高視力[5]。本研究旨在研究玻璃體腔注射雷珠單抗聯合激光光凝治療ME 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽選2018 年1 月至2021 年1 月于我院治療的80 例ME 患者病例資料作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各40 例。對照組采用常規激光光凝治療，觀察組采用術前7 d 雷珠單抗注射玻璃體腔輔助常規激光光凝治療。對照組患者男25 例，女15 例；年齡43～76 歲，平均58.31±3.79歲：其中因視網膜靜脈阻塞致病15 例，因濕性年齡相關性黃斑變性致病12 例，因糖尿病性視網膜病變致病9 例，因特發性息肉樣脈絡膜血管病變致病2 例，因中心性滲出性脈絡膜視網膜病變致病2 例。觀察組患者男22 例，女18 例；年齡44～76 歲，平均58.26±3.50 歲；其中因視網膜靜脈阻塞致病13 例，因濕性年齡相關性黃斑變性致病13 例，因糖尿病性視網膜病變致病7 例，因特發性息肉樣脈絡膜血管病變致病4 例，因中心性滲出性脈絡膜視網膜病變致病3 例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究醫院經倫理委員會批準（倫理批號：通中院[2019]字003）

納入標準：符合ME 的臨床診斷標準；單側眼ME 病變；對本研究所用治療方法耐受性較好，可按要求完成治療；經我院專業人員講解，患者對本研究了解并自愿參與，且簽署知情同意書。排除標準：處于特殊生理時期的女性，包括哺乳期、產褥期、妊娠期等；合并眼科其他疾病者，包括玻璃體積血、青光眼、白內障、視神經病變等；合并惡性腫瘤或是精神系統疾病者；重要器官功能不全者。

1.2 方法

對照組患者在術前連續三天以左氧氟沙星滴眼液（規格：5 mL:24.4 mg，參天制藥株式會社能登工廠生產，國藥準字：J20100046）滴雙眼，Qid。患者術眼于術前2 次滴入復方托吡卡胺滴眼液（規格：10 mL［托吡卡胺50mg 和鹽酸去氧腎上腺素50 mg］，參天制藥株式會社，國藥準字：J20180051）散瞳，并以鹽酸奧布卡因滴眼液(規格：20 mL:80 mg，參天制藥株式會社生產，國藥準字：J20100128）滴眼行表面麻醉。患者平臥后，鋪巾常規消毒，以開瞼器開瞼，并以碘伏溶液消毒其結膜囊、結膜行，避免接觸其角膜，1 min 后以生理鹽水沖洗結膜囊、結膜行，使用532 nm 波長的LUMENⅠS 激光機（美國科醫人醫療激光公司），以1 個光斑直徑作為間隔，進行激光光凝治療。術后連續3 天以典必殊滴眼液（規格：5 mL［妥布霉素15mg 和地塞米松5 mg］，杭州國光藥業有限公司，國藥準字：H20073641）滴眼，Qid。

觀察組患者在對照組治療方案的基礎上在術前7 d 增加對玻璃體腔注射雷珠單抗注射液（規格：10 mg·mL-1，瑞士 Novartis Pharma Stein AG，注冊證號：S20170003）0.05 mL。使用專用濾過取液針（18G 鈍頭）抽取雷珠單抗注射液后，將注射針頭換為30G，在患者顳下方角鞏膜緣后3.5mm（人工晶體眼及無晶體眼）或顳下方角鞏膜緣后4.0mm（有晶體眼）處，以垂直方向于鞏膜面對準眼球中心進針，針頭位置確定后緩慢向其玻璃體腔推注雷珠單抗注射液，針頭拔出后使用濕棉簽行3 分鐘的創口按壓，眼壓指測正常后為其滴眼，行術眼包扎。

比較兩組患者治療的不良反應和治療總有效率；比較兩組患者治療前、治療3 0d 后、治療60 d 后、治療90 d 后的眼壓、黃斑中心凹厚度（Macular thickness，MT）、黃斑中心視網膜厚度（Central Macular Thickness，CMT）以及最佳矯正視力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）；比較兩組患者治療前、治療90d 后的光感受器內外節交界完整性、患者生活質量、和心理狀況評分。

1.3 觀察指標

1.3.1 眼相關指標

治療前、治療30 d 后、治療60 d 后、治療90 d 后，分別使用壓平式眼壓計測量患者眼壓、使用光學相干斷層掃描儀測量MT 和CMT、使用綜合驗光儀測量BCVA。

1.3.2 不良反應

比較患者治療后的不良反應，包括一過性眼壓升高、一過性玻璃體混濁、眼痛，并計算不良反應發生率。

1.3.3 治療總有效率

治療總有效率評價標準如下：顯效：患者治療后黃斑區不再出現異常，無水腫現象；有效：患者治療后黃斑區滲出、水腫等情況有明顯好轉，但未完全恢復至正常水平；無效：與上述評價標準不符。治療總有效率不包含無效例數。

1.3.4 光感受器內外節交界完整性

光感受器內外節交界完整性通過觀察患者的光學相干層析(Optical Coherence Tomography,OCT)灰度圖，以確定經中心水平掃描線上、中心500μm 范圍內光感受器層反射光帶完整性。反射光帶部分缺失或完全缺失：(-)；反射光帶完整無缺：(+) 。

1.3.5 患者生活質量

生活質量使用生存質量量表(Generic Quality of Life Ⅰnventory-74,GQOL-74)對患者的生活質量進行評價，分值0～100 分，評分越高，患者生活質量越高。

1.3.6 心理狀況評分

心理狀況評分使用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD）對患者進行評價，HAMA 分值0～56 分，HAMD 分值0～64分，評分越高，患者心理狀況越差。

1.4 統計學分析

實驗數據使用SPSS24.0 軟件進行統計學分析。計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的眼壓、CMT、MT、BCVA 比較

與治療前相比，各組不同治療時間段的MT、CMT 均明顯降低，BCVA 均明顯增加（P＜0.05），其中觀察組MT、CMT 較對照組更低，BCVA 較對照組更高（P＜0.05），兩組眼壓無明顯變化（P＞0.05）。見表1 和表2。

表1 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的BCVA 和眼壓比較（±SD，n=40）

表1 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的BCVA 和眼壓比較（±SD，n=40）

分組 BCVA（LogMAR） 眼壓（mmHg）治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后 治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后對照組 0.18±0.03 0.21±0.01* 0.26±0.02* 0.29±0.02* 15.20±0.18 15.86±0.20 16.24±0.39 15.92±0.26觀察組 0.18±0.02 0.32±0.02*# 0.35±0.03*# 0.39±0.02*# 15.20±0.24 15.75±0.31 16.15±0.45 15.89±0.24

表2 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的CMT 和MT 比較（±SD，n=40）

表2 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的CMT 和MT 比較（±SD，n=40）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

分組 CMT（μm） MT（μm）治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后 治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后對照組 466.43±68.90 401.25±57.44* 426.45±49.64* 367.38±43.05* 561.74±69.44 398.26±58.28* 320.18±54.14* 286.08±47.04*觀察組 466.15±68.92 389.45±48.64*# 310.82±37.91*# 255.60±30.07*# 561.83±69.46 319.50±59.17*# 259.26±48.11*# 208.06±36.43*#

2.2 兩組患者不良反應發生率比較

對照組患者治療后發生一過性眼壓升高1 例、一過性玻璃體混濁1 例、眼痛1 例，總不良反應發生率為7.5%；觀察組患者治療后發生一過性眼壓升高1 例、眼痛1 例，總不良反應發生率為5.0%。觀察組和對照組不良反應發生率無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療總有效率比較

對照組患者治療后顯效12 例、有效22 例、無效6 例，治療總有效率為85.0%；觀察組患者治療后顯效23 例、有效16 例、無效1 例，治療總有效率為97.5%（共39 例）。觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者治療前、治療90d 后的光感受器內外節交界完整性比較

治療前兩組光感受器內外節交界完整性無明顯差異（P＞0.05）；治療90d 后，觀察組完整性明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前、治療90d 后的光感受器內外節交界完整性比較（例（%），n=40）

2.5 兩組患者治療前、治療90d 后的生活質量比較

治療前，對照組生活質量評分為72.56±3.14分，觀察組生活質量評分為72.61±3.20 分，兩組評分無明顯差異（P＞0.05）。治療90d 后，生活質量評分對照組81.35±3.37 分，觀察組88.15±4.74分，對照組評分明顯低于觀察組（P＜0.05）。

2.6 兩組患者治療前、治療90d 后的心理狀況評分比較

治療前，對照組HAMA 評分為42.58±3.17 分、HAMD 評分為44.59±3.85 分，觀察組HAMA 評分為42.62±3.14 分、HAMD 評分為44.51±3.79 分，兩組HAMA 評分和HAMD 評分無明顯差異（P＞0.05）。治療90d 后，觀察組HAMA 評分14.47±2.45 分、HAMD 評分15.38±2.27 分，對照組HAMA 評分20.77±3.95 分、HAMD 評分21.48±3.84 分；觀察組HAMA 評分和HAMD 評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

ME 是臨床眼科的常見疾病之一，可使患者視力明顯降低，該疾病多由于患者黃斑區液體滲入或發生炎性反應所致，對患者影響較大，需積極給予對癥治療[6]。通常臨床為此類患者進行治療時，應積極為其行原發疾病治療。若患者為眼內炎癥所致的ME，需積極為其應用抗炎藥物，比如葡萄膜炎、視網膜血管炎等，可采用腎上腺皮質激素進行治療[7]。

以往臨床治療ME 常采取微脈沖激光等方式治療，該方法雖然可使患者的ME 癥狀改善，卻無法將其視力提高，因此需積極尋找其他方式為患者行更有效的治療。近年來，臨床有多項研究均指出，患者機體內的VEGF、前列腺素等內源性細胞因子釋放與其視網膜屏障功能的破壞密切相關，其中VEGF-A 可使其血管通透性增加，并對其血管內皮細胞的增殖起到促進作用，從而導致ME，因此現階段臨床治療該疾病的新型靶向藥物之一為VEGF 抑制劑，該類藥物可通過拮抗作用對患者的新生血管生成產生抑制，并將其血管通透性降低，起到改善ME 的效果[8]。

臨床常用的抗VEGF 藥物之一為雷珠單抗。雷珠單抗是單克隆抗體片段的一種，其與貝伐單抗可從相同親本鼠抗體獲得。該藥物僅有較小的分子量，在穿透患者視網膜方面可發揮較好的作用，同時通過對其新生血管形成、血管滲漏起到阻礙達到抑制ME 的目的[9]。有學者在相關研究中為ME 患者行玻璃體腔注射雷珠單抗7d、30d后，患者的病情癥狀得到了明顯緩解[10]。另有學者為糖尿病所致ME 患者應用激光聯合雷珠單抗治療后，其眼視力得到了明顯改善[11]。本次我院在各種因素所致ME 患者中應用了雷珠單抗玻璃體腔注射輔助常規治療，結果明顯降低了的CMT、MT 指標，患者BCVA 指標以及治療總有效率亦得到了大幅提升，光感受器內外節交界完整性、生活質量、心理狀況均有明顯改善，且未增加其術后發生眼痛、一過性眼壓升高等不良反應，提示該方法可行性與安全性均較高，治療效果較好。綜上，ME 患者在接受激光治療前增加玻璃體腔注射雷珠單抗輔助，可有效提高治療效果，安全性高，建議在臨床廣泛應用并推廣。