雜環手性輔助劑不對稱合成方法綜述
——紀念有機立體化學名家Ernest L. Eliel 敎授

何煦昌

(中國科學院 上海藥物研究所 上海 201203)

立體化學是研究化合物三維空間的化學。許多分子具有三維結構，通常能分為靜態和動態立體化學。前者是分子的立體化學，處理立體異構的種類、結構和命名。后者是反應的立體化學，分析各類化學反應的立體化學要求和結果，包括立體異構體的分離和相互轉變，往往又與反應機理交織在一起。不僅在有機化學領域，而且在其他各化學分支中，特別是迅速發展的分子生物學領域，立體化學已經滲入它們的研究。

立體化學起源于19世紀初期，科學家發現若干有機化合物具有旋轉偏振光的性質。無論它們是固體或液體，甚至在溶液狀態中，都具有旋光性，因此認識到這是組成物質的分子性質。1848年，法國科學家Pasteur首次成功地從外消旋體中分離出右旋和左旋的酒石酸鈉銨鹽，提出右旋和左旋酒石酸分子間呈對映形態。1858年，Kekule、 Cooper等提出分子結構理論，闡明碳的四價鍵結構。1874年，Van’t Hoff和Le Bel分別獨立提出碳化合物的正四面體立體結構，四個取代基在四面體的頂端。這樣碳化合物Cabcd(取代基a≠b≠c≠d)能排列成兩個互為鏡像的對映體，解釋了存在各種立體異構體的可能, 從而奠定了有機立體化學的基礎。

20世紀40年代，Hassel用電子衍射法等方法證實環己烷分子呈椅式構象，環己烷上取代基呈平伏鍵和直立鍵兩種構象。隨后，50年代，Barton在研究甾族化合物中，分析了平伏鍵和直立鍵取代基的不同反應性。1951年，Bijvoet應用X射線衍射的反常散射技術，測得右旋酒石酸銣鈉鹽的絕對構型，使早期德國化學家Fischer用(+)-甘油醛作標準，通過化學合成的一系列構型相關的化合物具有絕對構型的意義。20世紀50年代應用了X-射線衍射結晶學技術，Pauling等研究α-角蛋白結構，發現了它的螺旋空間結構。隨后Watson和Crick闡明了脫氧核糖核酸的雙螺旋結構，顯著地促進了結構生物學的發展。

雖然有機化學教科書在談及機理問題時會述及立體化學關聯，但當時缺少系統介紹立體化學基礎內容的敎科書。上世紀60年代初，Eliel敎授將其在美國Notre Dame大學的授課內容，用3年時間整理后出版了有機立體化學教科書 “Stereochemistry of Carbon Compounds”[1]。當時出版新的立體化學敎科書喚起有機化學界的極大的注意。加州大學Heathcock敎授當時評論此書和Eliel與他人合作的“Conformational Analysis”[2]， 是上世紀中最有影響之兩本立體化學教科書。前者己被譯成徳文、日文、俄文等多種文本。雖然作者稱此書是為學生獲得基本知識的敎科書，然而書中包含了的引證文獻以及詳細注釋,事實上是立體化學基礎知識參考書[3]。

在隨后的30年間，立體化學得到了極大的發展,特別是若干新概念術語的出現、立體化學術語的引入和它的正確定義是立體化學發展的標志之一。20世紀60年代中期，‘手性’術語正式引入至有機立體化學， ‘手性’確切表達分子存在對映異構體的必要和充分條件。由Cahn、Ingold和Prelog等人發展的‘順序規則’方法，用R/S系統指明分子構型，進而‘前手性’概念引入，使分子中處于不同原子或基團位置環境，即‘立體異位’的概念有了明確的立體化學表達和識別。 隨后‘立體異構源因素’(stereogenic element)引入，又逐步取代手性因素即手性中心、軸和面命名。

隨著科學技術的發展，核磁共振光譜儀，旋光譜、圓二色散以及各種氣、液相色譜工具，為立體異構體定量分析提供有力的方法。用單一波長測定化合物比旋光值，不再是一個必要的方法。因此‘光學異構’、‘光學拆分’ 前綴的術語逐步淘汰。

為了達到最新的發展立體化學廣泛內容教科書，在1994年Eliel和Wilen以及Mander合作,經過多年修改補充最新資料，出版新書“Stereochemistry of Organic Compounds”[4]。盡管作者在新書序言中闡明，由于篇幅限制排除了某些范圍,如髙聚物、Woodward-Hoffmann軌道對稱規則,但仍引証參考文獻。書末附有立體化學詞匯表，IUPAC(純粹和應用化學國際協會)隨后推薦的立體化學基本術語‘Basic Terminology of Stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996)’[5],其中多采用了Eliel的提法。Seeman博士對此書提出了高度評價:很難想象在那個階段, 由任何其他作者或小組能更詳情、更完整的完成權威性単獨壹卷的立體化學題目。此書己成為有機化學工作者和藥物研究人員查詢立體化學基本知識的小百科全書。

立體異構體，特別是對映體之間，具有不同的生理活性。上世紀90年代開始，藥審部門提倡對單一立體異構體進行藥理和臨床試驗。以單獨立體異構體上市, 手性藥物的發展[6]是藥物發展的新里程碑, 它有力推進更安全、更有效的藥物的上市。

Scheme 1

2001年,Eliel又與Doyle合作,刪去迅速發展的立體選擇性合成的內容,出版了縮寫本“Basic Organic Stereochemistry”[7]。隨后由鄧并組織主譯成中文版的“基礎有機立體化學”[8]己經在2005年聞世，極大方便中國有機化學工作者查閱立體化學基本知識。

隨著20世紀的最后一年人類基因組框架的描述，21世紀又揭開蛋白組學研究的篇章。運用分子生物學各種手段，對蛋白質、核酸、糖類和脂類各種形式復合物的立體三維精細結構和功能，揭示生命活動的規律和本質，對科技工作者提出極大的挑戰?，F代的有機立體化學的書也向結合生物醫學方向發展[9]。

關于Eliel 教授大量立體化學研究， 特別是構象分析的工作，可以從他的書中和文獻里查閱到。我在此文中僅述及討論我在他組工作時的不對稱合成的研究,從中可以了解他基礎研究的設計思路。

2.1 不對稱合成的手性輔助劑的目標和控制反應的有利條件

上世紀七十年代前,不對稱合成經歷起始的過程, 需要的立體異構體產率并不高，同時伴隨不需要的異構體，往往不易分離純化，也就缺乏實際應用價值。1974年Eliel研究的不對稱合成的文章中[10]先簡要總結了當時不對稱合成的形勢，在僅有的數種高立體選擇反應中，如硼氫化反應, 反應產物超過90%的光學純度，但是手性試劑不能回收。Eliel提出了應用手性輔助劑的不對稱合成基礎研究目標:(1)需要高立體選擇和化學產率的立體異構體;(2)使用了手性輔助劑, 手性產物需要很容易與輔助劑分離;(3)除非手性輔助劑相較產物是非常便宜，手性輔助劑需要回收且沒有減小其純度。Eliel根據自己構象分析的經驗，結合他人高立體選擇性的反應，提出了不對稱合成的3個控制反應有利條件：(1)控制反應底物為相對剛性環。使試劑從一邊比另一邊更容易進攻;(2)多功能團的手性輔助劑能夠有兩個配位位點與金屬試劑鰲合后，控制進攻試劑方向;(3)反應物和試劑形成相當緊湊的絡合物，來控制試劑進攻底物兩個前手性面的其中一個方位。盡管在當時高立體選擇合成的范例不多,提出這3條控制反應因素,至今在設計不對稱反應時仍具有參考價值。

2.2 采用1，3-氧硫雜環己烷手性輔助劑

Eliel研究的手性輔助劑的不對稱反應設計的研究程序:首先是從自己構象分析研究中,研究六元環不同構象中取代基位置的反應性能，又在雜環之間分析優選,挑選出1，3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)進行手性輔助劑不對稱合成[11]:從單環1，3-氧硫雜環己烷的反應結果[12],進而設計合成了更剛性二元反式并環作為手性輔助劑,從天然產物(+)-胡薄荷酮[(+)-pulegone]得到反式全氫苯并1，3-氧硫雜環己烷手性輔助劑X(見Scheme 1)。關鍵的立體選擇性反應按照Cram規則，格氏試劑中金屬元素與?；涎鹾碗s環上氧原子同時鰲合，直鏈反應底物醛基嵌入1,3-氧硫雜環己烷的2位,有效地保護醛基又符合他提出的反應環境來控制關鍵的立體選擇性，反應后釋放的醛基被進一步改造，可合成手性叔a-羥基醛,a-羥基酸和取代乙二醇等類化合物,得到較高的立體選擇性產物。回收的手性輔助劑前體羥基硫醇A,可進一步循環使用[13]。

Chart 1

Scheme 2

表1 產物的立體選擇性

Scheme 3

表2 產物立體選擇性

2.3 采用1，3-氧硫雜環己烷手性輔助劑合成目標化合物

利用全氫苯并1，3-氧硫雜環己烷手性輔助劑, 在他的研究小組合成了一系列髙純度的立體異構體目標化合物，見Chart 1。

2.4 合成1，3-氧氮雜環己烷手性輔助劑

Eliel敎授將手性輔助劑應用進行改進：將1，3-氧硫雜環己烷中的硫原子改為氮原子，成為1，3-氧氮雜環己烷(1，3-oxazine)，這個研究任務在我申請到他研究組的研究位置后，由我起始執行，首先制備了N-芐基-4,4,7a-三甲基-trans-八氫-苯并1，3-氧氮雜環己烷作為手性輔助劑(Scheme 1 中Y)，其關鍵反應同樣按照Cram 規則，立體選擇性是很高的[14](表1)。

手性輔助劑2-位上烷基酮合成比芳香基酮稍復雜，相應2-位甲基酮輔助劑Z合成[15]見Scheme 3。

Z反應生成2-位烷氧基加成物,或者是被還原產物(R=H)M,其反應立體選擇性初步結果見Table 2。

由1，3-氧氮雜環己烷Y作為手性輔助劑的優點是顯著的,首先制備方法更容易(比較Scheme 1和3),由我發展制備的羥基胺B與有機芳香酸成鹽結晶,能達到高純度的手性輔助劑前體B。 這在手性輔助劑進行不對稱合成中很重要, 除了手性輔助劑易于純化,還影響反應產物立體選擇性的正確結果。 除了在輔助劑Y反應底物成剛性雜環控制格氐試劑進攻方向，并且由于氮原子上帶有芐基有效阻攔住另一面方向，使反應在室溫下進行，仍獲得高度立體選擇性結果,最后如需要的產物不帶堿性基團,普通的酸堿后處理, 手性輔助劑前體B就回收了,非常方便可進一步使用。這顯然更符合他提出的不對稱反應目標。

2.5 采用1，3-氧氮雜環己烷手性輔助劑合成各種目標化合物

1991年,由于Eliel已退休,N-芐基-4,4,7a-三甲基-trans-八氫-苯并1，3-氧氮雜環己烷Y作為手性輔助劑工作在他研究組沒有進一步繼續。然而這個手性輔助劑前體B(或者改變氮上取代基)因為它的制備純化容易的優點,它又符合綠色化學的標準(相對于含硫化合物的異味，1，3-氧氮雜環己烷衍生物沒有任何嗅覺味)，被其他研究組陸續開發應用到各種類型不對稱合成中使用。例如：高對映選擇合成伯胺類[16],進而合成對映純伯胺類化合物([17]；使用TMSCF3加成，得到相應對映致富的三氟甲基的1,2-醇或1,2-氨基醇[18]； 用2-位上取代的雙鍵底物和PhSeCl進行反應，得到區域和立體選擇甲氧硒化產物[19]；制備對映純1-取代1H-2-苯并吡喃[20]；與氧化腈的1，3-環化和偶極環加成用于2-異噁唑烷類化合物[21]；用于合成對映純七元環1-氧雜-4-氮雜環庚烷類化合物[22]；合成催化劑,用于二乙基鋅對映選擇加成到醛類化合物[23]；用于非對映選擇擇Yang光環化反應，合成2,3-取代-氮雜環丁醇-3類衍生物[24]；作為屏蔽醛和手性模板進分子間Pauson-Khand反應[25]；用于合成含氧或氮雜環化合物,使用閉環烯烴換位反應[26]；用于合成對映純cis-3,4-二取代-3-羥基-吡咯烷類化合物[27]；用于合成3-取代異苯并呋喃酮雜環化合物[28]；應用Diels-Alder反應的手性模板,作為合成三取代四氫環氧異吲哚酮類化合物[29]；在Eliel敎授獲得“手性獎”的專輯中，手性輔助劑Y應用于各種目標不對稱合成，被人稱為“Eliel合成子”(Eliel-synthon)[30]。由于手性藥物發展的需要,為了提供單一的立體異構體,立體選擇合成是近年來有機合成發展最快領域之一。使用手性催化劑是不對稱合成發展最有效領域。2001年，3-位催化不對稱合成的研究學者，Knowles, Sharpless和Noyori獲得諾貝爾化學獎就是例證。不對稱合成各種方法是相互補充的[31]根據實際需求，選擇不同方法不對稱合成，提供各種不同目標化合物[32]。進而催化不對稱合成的研究中，除了由金屬催化外，也出現有機小分子催化[33]。應用各種手性輔助劑不對稱反應，反應過程中要引入和除去手性輔助劑,額外增加了兩步。但是在需要小量樣品, 如初步藥理篩選僅需要小量樣品，使用手性模板，即反應后手性輔助劑部分結合至反應產物(上述若干例子中輔助劑上氮原子上取代基改變后，結合到反應產物中而輔助劑本身無法回收)也是可以選用的方法之一。

Eliel敎授的研究首先是清晰的認定目標,然后是‘堅持’。他指出在科學領域，甚至最好的設計思想也經常末達到，要及時變換你的方法，判斷成為合理性的過程。如果你立刻放棄,就根本得不到任何東西。除了自己提出方案還要與他人討論聽取意見，最后權衡各因素作出調整決定。

從基礎研究到推廣應用往往需要多年的工作積累。想短期內基礎研究取得成果的機會是少的，要長期的不斷努力。另外,他講述自己研究的習慣是擴展思路，了解世界上科學發展情況，甚至離開實驗室不直接做研究還是閱覽各種期刋。以便在談論、寫書或評審稿件時，知悉各種新進展，否則是學術僵化[34]。

講到要保持技術領先,基礎研究是至關重要的。Eliel得到美國化學會中最高級的Priestley獎[35]，他得獎演講中談到基礎研究的重要意義[36]。強調基礎研究中他同時也談到“偶然性”，例舉了1946年美國物理學家F.Bloch和E.M.Purcell獨立核磁共振研究，發現核磁矩和順磁現象，1952年獲得諾貝爾物理獎。不久之后其他科學家發現可應用于檢測化學結構的質子和碳-13，為化學工作者提供了分子結構訊息。隨后科學家應用3D技術，核磁共振能夠顯現動物和人類的器官，觀察其機能。沒有早期物理家的基礎研究，就不會有現今的應用奇跡。Eliel還舉了不少例子,如作為延遲艾滋病藥物的AZT,它是在上世紀六十年代篩選癌癥化療藥物時合成、但被篩選掉的。但是20年后發現它有效抑制了逆轉錄酶病毒。這些都是了歷史上的基礎研究和技術應用相互交織的范例。可見基礎研究成是成為應用技術結果的先驅力量。 當然我們在基礎研究中要經得起‘失敗’的考驗,新藥開發中成功率不高,要經受‘失敗’的準備，但沒有前期的工作,也沒有AZT的“偶然性”。據報導美國FDA統計進入臨床一期的藥物，最終獲得批準上市的成功率不足10%。我們每個做基礎研究人不是都能變成‘大咖’，但總有人能‘冒泡’。

Eliel不僅回憶現今的技術應用許多都是二次大戰前后的基礎研究的成果，更是預警了將來的若干問題。如能源問題,石油資源終將會耗盡，他提出了核能是否為將來的安全能源？還有癌癥的治療,氣候變化預報等諸多問題。他強調要增加基礎研究投資,并提出要促進研究單位和工業單位加強合作。Eliel又進一步指出當今化學家面臨的挑戰:化學仍然是主要的科學，然而它振奮人心的范圍已經向著外圍進展，如材料科學，環境化學或化學生物學。我們能看到近年來諾貝爾獎化學奨獲得者并非純化學研究，似乎是交義學科居多。此外，哈佛大學的化學系二十多年前,就改為化學和化學生物系了。保持化學的核心的存在，還要轉向這些前沿的交叉領域科學。另外一個問題是一般公眾缺乏對科學理解,需要進一步擴大宣傳,這是科學工作者的應盡責任。

我們廣大科技工作者要從國家的需要出發，在核心領域加強原創性，以堅定的決心，面對世界科技前沿，努力實現高水平科技自立自強。

Eliel在他的職業領域眾多貢獻，包括立體化學和構象分析研究影響眾多的化學工作者, 他從事專業教學50年,培養了上百位博士生和博士后研究人員,科學著作除了前面述及的敎科參考書,從1967起組織出版20多卷“Topics in Stereochemistry”，包含了立體化學的各方面進展前沿，并發表了近300篇研究論文[37]。還在通俗的 J Chem Edu上曾發表十余篇普及文章，例如1971年的關于化學命名的文章[38],講述了他的1962敎科書出版后十年間立體化學命名的重要進展。Eliel在美國國內和國際上獲得了許多獎項,1972年他成為美國科學院院士。從上世紀50年代起他長期在美國化學會中擔任多個職務，1985～1993年任美國化學會董事會成員,其中1987～1989年任主席。1992年當選為美國化學會會長[39]。

在推進全球化加強國際化學交流中, 他在世界各國用英文，徳文或西班牙語做報告，進行學術交流。上世紀八十年代中曾經訪問中國，我在上海有機化學研究所聽過他的不對稱合成的報告。

2016年，在Eliel敎授去世8年后,美國化學會在費城秋季全國會議舉辦了專題討論會“Connectivity and Global Reach of Chemistry: Honoring the Life and Scientific Contributions of Ernest L. Eliel”,為紀念他在有機立體化學尤其構象分析的科學貢獻，以及作為美國化學會的領導，認識到全球化的重要，促進化學的國際交流所作的貢獻。會后，美國化學會出版專題論文集輯“Stereochemistry and Global Connectivity: The Legacy of Ernest L. Eliel”1257和1258卷[40], 書中總結Eliel敎授他的立體化學和化學交流全球化的二大突出貢獻,尤其提到他的立體化學敎科書影響了幾代有機化學工作者。

書中Eliel的好友Seeman博士準備了第一手資料詳細敍述他一生的成長,包括科學專業貢獻以及服務于社會推動國際化學專業交流。我也從他的回憶中,深入解了Eliel專業生涯外和他的傳奇人生[41]。此外，Eliel在美國化學會長期工作，特別在擔任化學會會長期間，依靠他能掌握西班牙語，擴大加強與拉丁美洲各國化學界聯系，尤其克服障礙促進和古巴的聯系，被古巴的科學家記錄在論文集中[42]。

在Eliel敎授實驗室，我學會了操作高分辨核磁共振儀,并發表了兩篇論文。其中氫譜和碳譜均為自己動手完成的測試。通常自己當天分析出譜,提高了工作效率。以后還學會DEPT技術以及質子和碳-13二維相關圖譜操作,對證明分子結構極有幫助。

回國后我調往上海藥物所工作，針對于國際上興起更有效和安全的單獨立體異構體上市的趨勢，綜述了手性藥物的發展[6]。 針對國內有機敎科書立體化學術語中若干問題，寫了綜述有機立體化學中若干術語和命名的討論[43], 在起草中, 我有些問題詢問過他，不久他詳細回復我問題。在我們自己執行不對稱合成中,綜述了不對稱有機合成和反應的分類[31]。閱讀了Eliel指出的不適當的立體化學命名[44]等有關文章后,針對‘手性’術語的過度使用,與吳毓林合作講述立體化學術語‘手性’及其應用范圍[45]。由中國化學會有機化合物命名審定委員會組織的“有機化合物命名原則(1997)”,我參與起草了其中第七章立體化學的內容[46]。

謹以此文回憶Eliel教授的所作的若干有機立體化學中卓越的貢獻和影響,以及介紹他在全球化學交流中的作用，紀念他的壹佰周年誕辰。

致謝:首先非常感謝美國友人Jeffrey I. Seeman博士贈送的大量資料,使我能夠更深切地了解Eliel敎授。其次要感謝多位同事和學生在文獻查詢方面提供的幫助。沒有他們的協助，我無法完成此文。