2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎簡介

2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎于10月4日在瑞典卡羅林斯卡學(xué)院揭曉，兩位美國科學(xué)家因“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺的受體”的偉大貢獻(xiàn)而共同獲得了這一殊榮，他們是神經(jīng)生理學(xué)家David Julius(戴維·朱利葉斯)和神經(jīng)生物學(xué)家Ardem Patapoutian(阿德姆·帕塔普蒂安)。

我們的身體感受冷、熱和觸碰的能力是生存所必需的，并藉此與外周環(huán)境互動。在日常生活中，我們常常認(rèn)為身體具有這些感覺能力是理所當(dāng)然的，不會去深究其原理和機制。然而，神經(jīng)沖動究竟是如何產(chǎn)生從而讓機體感受到溫度和壓力的？這正是今年獲獎的科學(xué)家們深度解答的問題。

David Julius利用從辣椒中提取的可引起灼痛感的辣椒素(capsaicin)鑒定出皮膚神經(jīng)末梢中的熱感受器(sensor)。Ardem Patapoutian則利用壓力敏感的細(xì)胞發(fā)現(xiàn)皮膚和內(nèi)臟中的一種新的機械刺激感受器。這些突破性的發(fā)現(xiàn)激發(fā)了人們對生理感應(yīng)方面的大量研究，加深了對神經(jīng)系統(tǒng)感受冷熱和機械刺激的了解，為深入理解人體感知與外界環(huán)境的復(fù)雜相互作用填補了至關(guān)重要的一環(huán)。

David Julius利用辣椒素鑒定出一種可被灼痛(painful heat)激活的離子通道蛋白——辣椒素受體TRPV1。其他的相關(guān)離子通道蛋白TRPM 8、TRPM 3、TRPA1、TRPM2相繼被鑒定出，解釋了不同的溫度如何誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同的電信號圖1 David Julius發(fā)現(xiàn)了溫度受體

機體是如何感知外部世界的

人類面臨的一大謎題就是我們?nèi)绾胃兄獠凯h(huán)境。光線是怎么被眼睛檢測到的？聲波是怎么影響內(nèi)耳的？不同的化學(xué)成分是怎么與口鼻中的受體相互作用而產(chǎn)生味覺和嗅覺的？再想象一下，當(dāng)你赤腳走在炎熱夏日的草地上，你是否會感受到太陽的熱量、清風(fēng)的撫摸和腳下青草的葉片？這些對溫度、觸碰和運動的感知能力是我們適應(yīng)不斷變化的外周環(huán)境所必不可少的。

幾千年來，科學(xué)家們一直好奇地探尋感知的機制。早在17世紀(jì)，法國科學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾(就是創(chuàng)建了坐標(biāo)系的解析幾何之父René Descartes，也是“我思故我在”的哲學(xué)家René Descartes)就曾設(shè)想過不同部位的皮膚與大腦之間存在有機械連接“線”。后來的科學(xué)發(fā)現(xiàn)揭示了機體內(nèi)存在著專門的感覺神經(jīng)元，能感知外部環(huán)境變化。生理學(xué)家Joseph Erlanger(約瑟夫·厄蘭格)和 Herbert Gasser(赫伯特·加瑟)在1944年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他們發(fā)現(xiàn)不同類型的感覺神經(jīng)纖維可以對不同的外界刺激(如疼痛和非疼痛的觸碰)做出反應(yīng)。之后的研究顯示，神經(jīng)細(xì)胞是高度特化的細(xì)胞，可以識別和傳遞不同類別的刺激信號，使機體精確感知外周環(huán)境。比如：通過指尖我們能夠區(qū)分物體表面紋理的細(xì)微差別，也能分辨出令人舒適的和不適的熱度。

然而，這個感知過程中有一個基本問題還沒有答案：溫度和機械刺激如何轉(zhuǎn)換為神經(jīng)系統(tǒng)的電信號？

引起灼痛的溫度感應(yīng)

20世紀(jì)90年代后期，人們已經(jīng)知道，辣椒的化學(xué)成分辣椒素(capsaicin)可以激活神經(jīng)細(xì)胞引起痛覺，但機制不甚了解。當(dāng)時在加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的David Julius即從事辣椒素引起皮膚灼痛感的機制研究。他和同事構(gòu)建了一個感覺神經(jīng)元的表達(dá)基因DNA文庫，這些感覺神經(jīng)元可以對疼痛、熱和觸碰做出反應(yīng)。Julius推測該基因庫中應(yīng)該含有編碼辣椒素反應(yīng)蛋白的DNA片段。他們將文庫中的每一個基因在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中表達(dá)。正常的細(xì)胞不會對辣椒素起反應(yīng)，只有含有辣椒素反應(yīng)蛋白的細(xì)胞才會對辣椒素易感。經(jīng)過繁復(fù)艱辛的表達(dá)篩選，他們最終鑒定出了一個對辣椒素敏感的新基因(圖1)，該基因編碼的辣椒素受體是一個新的離子通道蛋白，被命名為TRPV1。Julius進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TRPV1能對熱刺激做出反應(yīng)，它實際上是一個新的熱敏感受體，可被能引起疼痛的灼熱(painful heat)激活(圖1)。

TRPV1的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了溫度敏感受體領(lǐng)域的一系列研究。在此之后，David Julius和Ardem Patapoutian分別獨立利用薄荷醇(menthol)鑒定出了被冷激活的溫度受體TRPM8。與TRPV1和TRPM8相關(guān)的其他離子通道蛋白相繼被鑒定出來，它們可以被不同的溫度激活。應(yīng)用基因缺失小鼠探明了這些通道蛋白在熱感應(yīng)中的作用。David Julius的重大突破性發(fā)現(xiàn)使我們清楚了解了不同的溫度如何誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同的電信號。

Ardem Patapoutian利用體外培養(yǎng)的機械敏感(mechanosensitive)細(xì)胞鑒定出一種可被機械力(mechanical force)激活的離子通道蛋白——Piezo1。與其相似的第二個離子通道蛋白Piezo2也隨后被鑒定出圖2 Ardem Patapoutian發(fā)現(xiàn)了觸覺受體

壓力的機械刺激感應(yīng)

今年兩位獲獎?wù)叩拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)闡明了冷熱和觸碰如何啟動機體神經(jīng)系統(tǒng)的信號，他們發(fā)現(xiàn)的離子通道在許多生理過程和疾病狀態(tài)中都起重要作用圖3 兩位獲獎?wù)叩闹卮蟀l(fā)現(xiàn)的意義

盡管溫度感應(yīng)的機制已被闡明，但還有一個關(guān)鍵問題：化學(xué)刺激是如何轉(zhuǎn)換為我們能感受到的觸覺和壓力的？之前在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了機械感受器，但在脊椎動物中的觸碰感應(yīng)機制仍不為所知。在Scripps研究所工作的Ardem Patapoutian希望找到被機械刺激所激活的潛在受體。

Patapoutian和同事首先鑒定出一種可在實驗室培養(yǎng)皿中生長的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，該細(xì)胞系的特點是當(dāng)用微量移液器觸碰單個細(xì)胞時，它會釋放出可檢測到的電信號。他們推測這個可被機械力激活的受體是一種離子通道蛋白。他們從人類2萬多個編碼基因中挑選出300多個在實驗細(xì)胞中高表達(dá)的基因，再從中篩選出72個可能編碼受體的候選基因，然后在細(xì)胞水平上將這些基因逐一失活，以確定每個基因?qū)C械刺激的感應(yīng)性。經(jīng)過3年多極為艱巨的篩選工作，Patapoutian和同事最終成功地鑒定出一個基因，該基因失活導(dǎo)致細(xì)胞失去對觸碰機械刺激的敏感性。這個全新的機械敏感的(mechanosensitive)離子通道被命名為Piezo1(來源于希臘語“壓力”píesi)。根據(jù)與Piezo1的相似性，Patapoutian又發(fā)現(xiàn)了第二個壓力敏感離子通道基因，命名為Piezo2，它在感覺神經(jīng)元中高表達(dá)。Patapoutian進(jìn)一步研究確證，Piezo1和Piezo2均是離子通道蛋白，可被作用于細(xì)胞膜上的壓力直接激活(圖2)。

在Patapoutian這項突破性工作的基礎(chǔ)上，一系列的相關(guān)研究成果紛至沓來，證實了Piezo2離子通道對觸覺至關(guān)重要，而且還在本體感覺(proprioception)(感知身體的位置和運動)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，Piezo1和Piezo2離子通道還參與調(diào)控機體許多其他的重要生理過程，如血壓調(diào)節(jié)、呼吸以及膀胱控制。

受體發(fā)現(xiàn)的意義

今年獲獎?wù)邔RPV1、TRPM8和Piezo離子通道的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)深入揭示了冷熱和機械力刺激如何啟動機體的神經(jīng)沖動，以使我們感知和適應(yīng)外周環(huán)境。TRP通道是機體感知溫度的關(guān)鍵，Piezo2通道賦予我們觸覺和本體感覺，此外，二者還在其他許多與感受溫度和機械刺激有關(guān)的重要生理過程中起關(guān)鍵作用。這些研究成果正在應(yīng)用于慢性疼痛等多種疾病治療手段的研發(fā)中(圖3)。