乳腺癌與甲狀腺疾病關系的研究進展

倪婷，趙海寧

1青海大學研究生院，西寧 810016

2青海大學附屬醫院乳腺甲狀腺腫瘤外科，西寧 810000

目前乳腺癌（breast cancer，BC）已成為全球女性最常見的惡性腫瘤，也是女性惡性腫瘤相關死亡的主要原因之一。在中國，BC的發病年齡逐漸年輕化，且城市中心地區的發病率高于農村貧困地區。一些內源性和外源性激素在BC的發病過程中發揮重要作用。甲狀腺作為人體的重要內分泌器官，在調節機體的生長、發育和代謝過程中發揮不可或缺的作用。乳腺和甲狀腺作為激素反應性器官，均受下丘腦-垂體內分泌軸的調節。因此，BC和甲狀腺疾病可能存在一定的聯系。本文就BC與甲狀腺疾病可能共同存在的病理機制作一綜述，以期為BC的早期診斷及治療提供新的思路及理論依據。

1 碘與鈉碘轉運體（sodium-iodide symporter，NIS）

碘是一種人體不可或缺的微量元素，甲狀腺和乳腺組織通過NIS實現碘的轉運和利用。相關研究表明，BC在缺碘地區的發病率較高，這可能是因為碘缺乏會刺激促性腺激素分泌，引起高雌激素（estrogen，E）狀態。此外，增加膳食碘的攝入可減少BC的發生風險。但過量的碘攝入會通過刺激雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）的轉錄活性增加BC的發病風險。因此，碘的吸收和氧化障礙可能促進了BC的發生、發展。

相關研究表明，與健康乳腺組織比較，BC組織中NIS蛋白的表達增加，且其表達水平與雌激素受體（estrogen receptor，ER）呈正相關。NIS蛋白主要在細胞內表達，而乳腺中的NIS位于基底膜外側。因此，NIS蛋白的錯誤定位可能導致NIS表達水平和碘攝取的差異。因此，NIS可能在未來BC的靶向治療中發揮重要作用。

膳食碘缺乏和由NIS定位錯誤引起的細胞內碘缺乏可能導致BC的發生，這為BC的臨床治療提供了新的思路。例如，適量碘攝入可能作為BC的重要預防措施，對ER陰性的BC患者可通過提高腫瘤細胞中NIS的表達進行放射性碘治療。

2 甲狀腺功能與BC

2.1 甲狀腺激素（thyroid hormone ，TH）與BC

TH可對包括乳腺在內的幾乎所有人體組織的生長、分化、代謝和生理功能產生不同的生物學效應。甲狀腺功能與BC發病風險及臨床特征的關系已被廣泛研究，但結論不盡相同。研究表明，在TH處于正常高值或甲狀腺功能亢進的患者中，BC與其他惡性腫瘤的發生風險不斷增加。此外，一些研究發現，高水平的TH會導致腫瘤直徑增加和淋巴結轉移的風險升高，其生理機制如下：①體外研究表明，高水平的TH可能具有類似E的作用，可能促進BC細胞增殖和血管生成。②Sar等應用三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T）對具有高度轉移性的人乳腺癌MCF-7細胞進行處理，發現其可加速細胞凋亡，提示T可能通過影響BC細胞的增殖和凋亡進而影響腫瘤大小。③乳腺脂肪組織中存在的甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）在誘導乳腺組織分化和小葉增長的過程中發揮類似于E的作用。

另有研究表明，甲狀腺功能減退會促進BC的發生。岑福俊和楊劍波的研究結果表明，晚期BC患者的血清甲狀腺素（thyroxine，T）水平明顯低于健康體檢者。這可能與TH的產生受惡性疾病及腫瘤分期的影響有關，且腫瘤分期較晚的患者，肝臟功能損傷嚴重，導致血清TH水平下降。Chiappa等研究表明，TH水平與BC的發生發展無關。因此，TH水平與BC發病風險尚無確切的因果關系，但大多數研究認為甲狀腺功能亢進可能促進BC的發生發展，但BC發生后也會引起體內激素水平的改變。

2.2 促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone ，TSH）與BC

TSH是腺垂體分泌的活性激素之一，根據體內激素水平反饋性調節甲狀腺功能。研究發現，BC患者的血清TSH水平明顯高于健康體檢者。張克明等研究發現，高水平的TSH與晚期BC有關。這可能是因為晚期BC患者的TH水平降低，反饋性引起TSH增加。與此相反，Rasmusson等未發現TSH與BC臨床分期的關系。因此，TSH水平與BC的關系需待通過更大樣本量的前瞻性或橫斷面研究進一步探索。

2.3 TR與BC

TH對BC組織的影響除取決于其在血液系統中的表達水平外，還取決于細胞中TR的表達水平。TR屬于核激素受體，包括TRα和TRβ兩種亞型。Conde等研究發現，浸潤性BC患者中TRα的表達水平高于良性乳腺腫瘤患者。與此相反的是，TRβ1通常被認為是腫瘤相關抑制因子。在早期BC患者中，TRβ1高表達與良好的腫瘤特性相關，包括ER陽性、腫瘤直徑小和淋巴結陰性等。此外，TRβ1的表達水平與BC患者的預后呈正相關，在未來可能作為判斷BC預后的生物標志物。因此，TRβ激動劑或許能夠作為BC的治療靶點。

3 自身免疫性甲狀腺病（autoimmune thyroid diseas e，AITD）與BC

AITD患者表現為特征性的甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）表達水平升高。這兩種自身免疫抗體與BC具有牢固的聯系。研究表明，高水平的TPO-Ab與BC的高發病率相關。此外，TPO-Ab陰性患者相較于TPO-Ab陽性患者的BC轉移風險低，且預后相對較好。因此，低水平的TPO-Ab被認為是預防BC的潛在保護劑。此外，BC細胞中的乳過氧化物酶（lactoperoxidase，LPO）與甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）具有相似的作用機制，并與TPO的一些自身抗體發生交叉反應。TPO是甲狀腺與BC之間的主要聯系抗原，因此，TPO-Ab與BC之間的潛在作用機制值得關注，從而有助于指導臨床制訂BC的相關預防和治療策略。

4 甲狀腺癌（thyroid carcinoma ，TC）與BC

4.1 TC與BC的流行病學

TC和BC是女性發病率最高的兩種惡性腫瘤。隨著惡性腫瘤早期診斷率的提高及治療方法的不斷改進，腫瘤患者的生存期獲得了明顯改善。因此，很多惡性腫瘤長期生存者可能具有較高的發生第二原發性惡性腫瘤的風險。研究發現，分別確診為BC或TC的患者中，發生TC或BC的風險會明顯增加。由于甲狀腺及乳腺均受下丘腦-垂體軸的調節，因此，了解BC和TC之間可能存在的共同病因有助于更好地理解這兩種惡性腫瘤的發生機制。

4.2 BC繼發TC

研究表明，當BC患者出現ER陽性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性、Ki-67處于較高水平或人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）高表達狀態時，提示其發生侵襲性高的TC的風險進一步增加。BC中繼發TC的患者較單純原發性BC患者的年齡更大，甲狀腺腫瘤更小，發生濾泡性甲狀腺癌的可能性更大。

4.3 TC繼發BC

TC患者中TgAb、TPO-Ab表達增加可能提示具有較高的BC發生風險。TC中繼發BC的患者較單純原發性BC患者更年輕，乳腺腫瘤更小，ER陽性、PR陽性及混合性導管癌和小葉浸潤癌的比例更高。因此，應該加強對TC患者的警惕性篩查。

4.4 TC與BC之間可能存在的共同病理機制

上述研究提示有必要進一步闡明TC和BC之間可能的共同生物學機制。遺傳傾向、激素因素和輻射因素已被假定為共同的病因，但尚未在二者之間建立明確的關系。考登綜合征（Cowden syndrome，CS）是一種少見的遺傳性疾病，其發生原因為細胞周期檢查點激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）基因突變引起DNA損傷，CS是目前已知的唯一一種增加同一個體發生BC和分化型TC風險的腫瘤綜合征。研究發現，E能夠促進甲狀腺腫瘤的發生和發展。TH也可通過與E相互作用模擬或增強E對BC增殖的影響。臨床中常采用放射性碘（I）通過NIS靶向治療TC。然而，在此過程中乳腺組織表達的NIS也可吸收I，引起乳腺組織損傷及細胞突變。大約80%的BC表現為ER陽性，內分泌治療藥物他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERM），可以刺激TSH產生，并可在大鼠模型中誘導甲狀腺組織增殖。但SERM對甲狀腺腫瘤發生的影響尚未獲得充分研究。TC和BC間的雙向聯系對這兩種疾病的臨床監測和管理具有重要意義。因此，對于原發性BC或TC術后患者，應提高預防繼發TC或BC的意識，定期進行篩查。

5 小結

BC是多因素相互作用的結果，包括種族、基因表達失調、激素和信號通路改變及環境因素等。碘缺乏和NIS的錯誤定位均會增加BC的發生風險，甲狀腺功能障礙和自身免疫均會對BC產生影響。大部分研究結果證明，甲狀腺功能亢進與BC的發生發展呈正相關，TSH與BC的發生發展呈負相關。TPO作為甲狀腺和BC之間的主要聯系抗原，提示甲狀腺和乳腺組織間具有潛在的共同通路，NIS介導的放射性碘治療和TSH受體拮抗劑也為BC的診斷和治療提供了新思路。BC后繼發TC的風險明顯增加，反之亦然，二者之間潛在的共同生物學機制仍需進一步研究。由于甲狀腺和乳腺均為激素反應性器官，因此，很難區分二者真正的相關性和偶然相關性。希望在未來的研究中可以根據不同BC亞群的甲狀腺特性和相關風險分層進行分類研究，盡可能減少實驗中的混雜因素，從而為研究BC的發病機制及防治策略提供更客觀的科學理論依據。