免疫療法在卵巢癌治療中的應用進展△

梁姍姍，劉麗萍，趙林林，王蓓#

1河北省人民醫院婦科，石家莊 050000

2華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000

3河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075000

卵巢癌作為婦科生殖系統三大腫瘤之一，隨著發病率的逐年提高，廣大婦女的身體和生命健康也因此而受到了嚴重的威脅。在2018年，全世界腫瘤患者數量已經增加至1810萬例新增病例和960萬死亡病例。2018—2040年，預計新增病例將增長60%以上，達到2940萬例，死亡人數將增長70%，達到1630萬。由于卵巢癌病灶位于女性盆腔深處，為早期檢測、早期診斷和治療帶來了困難，絕大多數卵巢癌患者經過病理學證實已為晚期。腫瘤細胞減滅術聯合以鉑類藥物為主的腫瘤化療目前依然作為治療卵巢惡性腫瘤的一種有效方法。但是，絕大多數患者仍會面對復發的問題，且病情有持續進展可能，5年生存率僅約30%，復發率也高達60%～70%，給廣大患者的臨床預后造成了嚴重的安全隱患。為了提高卵巢癌患者的生存率，不少國內外的專家學者也一直在努力進行與卵巢癌相關的研究，探索更加高效、安全的治療方案。近年來，免疫治療技術作為一種新的腫瘤治療技術和措施，已在多種腫瘤的治療過程中取得顯著成效。有部分專家指出，應用免疫治療聯合PARP抑制劑等其他治療方案可以改善腫瘤浸潤淋巴細胞的問題，但其在卵巢癌中的臨床應用效果尚待進一步研究。現就程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）用于治療卵巢癌的研究進展進行闡述。

1 免疫檢查點抑制劑

所謂腫瘤的免疫檢測和多點治療，其基本原理主要是通過利用抗腫瘤的正負調節因子，有效達到腫瘤的抗免疫應答目的，這是一種比較新型的腫瘤治療手段。近幾年來，隨著社會各界學者對腫瘤微環境和免疫系統的深入研究和探索，也獲得了一定的初步成果，取得了突破性進展，發現了如細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗體伊匹單抗、PD-1及其配體PD-L1抑制劑，并已經被廣泛作為多種腫瘤的臨床一線治療方案。PD-L1，歸屬于B7家族的配體，在多種惡性腫瘤細胞中均呈低表達。2011年，伊匹單抗首次成功獲得國家批準，被用于治療晚期黑色素瘤，延長了患者總體生存期。在卵巢癌小鼠的治療臨床模型中，伊匹單抗也已經成功產生了致癌抗體，表現出較高的抗腫瘤活性。有一些研究發現，聯合免疫治療效果更佳。研究人員最初將免疫檢測點抑制劑與其他藥物共同用于治療卵巢癌，并觀察到，在ID8-血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）卵巢癌大鼠模型中，大多數腫瘤細胞經過浸潤后，CTLA-4和PD-L1分別表現為雙陰性，其結果提示了細胞增殖功能減弱。聯合應用抗PD-L1抗體和CTLA-4抗體，最終使50%以上小鼠的惡性腫瘤較前明顯減小；而單獨使用其中的任何一種抗體僅可以使25%的小鼠腫瘤減小。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的2018年宮頸癌、子宮腫瘤及卵巢癌的臨床實踐指南中均推薦，派姆單抗可用于高度微衛星不穩定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的復發性卵巢癌、宮頸癌及子宮內膜癌。除黑色素瘤外，在臨床實踐中有相關研究表明，在晚期非小細胞肺癌的患者中，聯合應用PD-L1抗體和CTLA-4，比如將伊匹單抗和納武單抗二者聯用，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）較單用納武單抗提高了不少。

PD-L1抑制劑阿維魯單抗治療卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗（NCT01772004）初步結果顯示，124例接受阿維魯單抗單藥治療的復發或難治性上皮性卵巢癌患者中，其中12例部分緩解，55例病情穩定，ORR為9.7%，疾病控制率為54.7%，中位無進展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別為11.3周和10.8個月。并對其中74例患者的腫瘤組織樣本進行了PD-L1檢測，結果顯示57例PD-L1陽性患者的ORR為12.3%，而PD-L1陰性患者的ORR僅為5.9%。

2 PD信號通路介導腫瘤細胞免疫逃逸

腫瘤細胞首先在自身的免疫系統中形成并向T細胞釋放特異性的腫瘤抗原，再被樹突狀細胞（dendritic cell，DC）捕獲，通過主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類和MHCⅡ類分子將其抗原呈遞到T細胞，T細胞被激活從而啟動特異性抗腫瘤效應，運輸到腫瘤特定病變位置，并將這些特定腫瘤細胞浸潤，通過T細胞表面受體（T cell receptor，TCR）與MHCⅡ類分子結合之間的相互作用，識別和殺死其他腫瘤細胞。這種免疫系統介導的抗腫瘤反應能夠適應進化的雜合子腫瘤細胞群并產生抗腫瘤記憶，即使在治療結束后仍能監測和消除微小殘留病灶。在惡性腫瘤微環境免疫系統中，PD-1/PD-L1相互作用機制可以有效抑制惡性淋巴細胞的正常增殖和細胞活化，誘導免疫抗原特異性高的T淋巴細胞發生凋亡，抑制惡性DC的相互作用，介導免疫抑制。多因素分析顯示，PD-L1在腫瘤細胞上的表達與CD8T淋巴細胞計數是獨立的預后因素。在保護人體正常的免疫系統中，PD-L1的生理作用和功能主要是可以發揮避免炎癥傳播的作用，以及把組織受損范圍限制在一個能夠維持人體正常平衡的防御性免疫和對自身的免疫耐受中。Pulko等的研究表明，PD-L1的上調對效應T細胞在收縮期的免疫應答以及誘導保護性免疫方面有至關重要的作用。但是在腫瘤細胞微環境中，PD-L1表達在外的腫瘤受體細胞與其PD-1相互作用，通過抑制其對腫瘤細胞免疫的正負相互反饋從而調控免疫機制，引起對腫瘤細胞的正常免疫和細胞逃逸。Webb等解釋PD-L1在腫瘤浸潤淋巴細胞中表達的良好預后作用是由于活化的T細胞適應性抵抗腫瘤微環境的這一負反饋機制。

研究結果表明，PD-L1在多種惡性實體瘤病灶中均呈明顯高表達，且其中一些PD-L1表達高的腫瘤患者早期預后相對較差，生存率相對較低。比如PD-L1在直腸癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、皮膚黑色素瘤、食管癌及鼻咽癌等惡性腫瘤的早期病灶中均發現較高表達。其表達程度不同還與惡性腫瘤的病灶大小、病理學分級、淋巴結轉移等臨床特征密切關聯。但近期一項涉及到248例卵巢上皮細胞惡性腫瘤患者的臨床調查結果分析表明，PD-L1在早期基質淋巴細胞中的惡性淋巴細胞、腫瘤晚期基質淋巴細胞和卵巢上皮腫瘤細胞中均可以發現較高的細胞表達活性，分別為42例（16.9%）、21例（8.5%）和26例（10.5%）。間質PD-L1表達水平與組織學類型（

P

=0.015）、殘余腫瘤大小（

P

＜0.01）、腫瘤級別（

P

＜0.01）和核級別（

P

＜0.01）相關。就此項研究而言，間質PD-L1表達與上皮內PD-L1表達呈正相關。然而，腫瘤PD-L1表達組與基質和上皮內PD-L1表達組均無相關性。進而表明，在所有組織學類型的卵巢上皮癌中，只有間質PD-L1高表達組與總生存率提高是有關聯的。由此可說明，PD-L1是一個良好的獨立預后因素。

Wang等對107例漿液性卵巢癌晚期患者PD-L1的表達進行了檢測，PD-L1（-）/上皮內大量CD8TIL浸潤的淋巴細胞患者相比于PD-L1（-）/上皮內浸潤度偏低患者中位OS更長。Zhu等選取卵巢透明細胞癌晚期患者的PD-L1作為主要研究對象，最終發現PD-L1表達活性升高與腹腔積液陽性、鉑類耐藥和慢性疾病的復發密切相關，PD-L1高表達組與PD-L1低表達組對比，PD-L1高表達組的PFS和OS均更差一些。Tan等采用定量逆轉錄聚合酶鏈反應檢測PD-1/PD-L1在外周血單核細胞中的表達。結果提示外周血單核細胞分化程度與患者外周血中PD-1/PD-L1表達量呈正相關。由此可以說明，PD-1/PD-L1高表達是預測卵巢癌患者良好預后的一個重要檢測指標。綜上所述，PD-L1在不同部位的不同表達，可能會對卵巢癌的預后產生影響。但是，PD-L1在外周血單核細胞中的功能作用機制尚不十分明確，仍有待深入探索。

3 PD- 1抗體在卵巢癌治療中的臨床應用

3.1 PD- 1抗體治療晚期復發性卵巢癌的應用

納武單抗抗體是一種人工合成的基于新型PD-1的單克隆抗體。Hamanishi等研究人員近期進行了一項關于利用納武單抗治療晚期復發性卵巢癌的早期臨床試驗，參與該項臨床試驗的20例順鉑耐藥卵巢癌患者均進行篩查，分為高濃度表達水平組16例和低濃度表達水平組4例；然后以3 mg/kg的注射劑量每隔2～4周連續給予一次順鉑藥物，直到48周劑量滿足。經過長期觀察，共有8例（20%）患者身體出現了嚴重的不良反應，其中主要包括定向運動障礙、步態障礙、發熱、靜脈血栓等。患者的藥物總體完全反應率大約為15%，產生的療效和并發癥與藥物化療類似，但不同之處在于，利用這種PD-1抗體藥物治療卵巢癌的完全反應速度較藥物化療更具備持久性。

Hodi等研究結果顯示了檢查點抑制劑在Ⅳ期卵巢癌患者中的首次抗癌作用，這項研究涉及另外一種單克隆抗體伊匹單抗。研究結果顯示，在短短幾個月的時間里就降低或穩定了糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。在復發性鉑敏感性卵巢癌（NCT01711558）的Ⅱ期研究中，也同樣針對伊匹單抗進行了研究。在此項研究中，按照10 mg/kg的劑量對40例患者每3周給予10 mg/kg伊匹單抗×4劑（誘導期），之后以相同的劑量標準每12周給藥1次，直至病情持續惡化或產生無法逆轉的藥物毒性。當然，受到如疾病進展（14例）、藥物毒性（17例）、死亡（1例）或其他/未報告（6例）等因素的影響，有38例患者（95%）并沒有完成誘導期。20例患者（50%）經歷了3級或更嚴重的藥物相關不良反應，ORR為10.3%。

3.2 PD- 1抗體治療鉑耐藥卵巢癌的應用

目前有一些研究者利用其他單克隆抗體，例如BMS-936559等作為基礎，通過阻斷PD-1/PD-L1信號分子路徑的方法可以有效提高順鉑耐藥卵巢癌組織對該種順鉑藥物的拮抗反應力，延長其PFS與OS。Liao等選擇了27例對卡鉑耐藥的卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜細胞癌的女性患者，使用帕博利珠單抗聯合卡鉑的方案進行治療，結果顯示ORR為13.0%，中位PFS為4.6個月。TOPACIO研究60例鉑耐藥卵巢癌患者，將帕博利珠單抗與尼拉帕利聯用，最終ORR為18.3%。MEDIOLOA觀察32例鉑敏感復發的卵巢癌患者，采用度伐魯單抗聯合奧拉帕利進行治療，ORR為63.0%。目前也正在開展將奧拉帕利與度伐魯單抗以及貝伐珠單抗聯合作為卵巢癌一線和維持治療方案的相關研究，其研究成果有待于進一步開發。

3.3 PD- 1抗體治療難治性卵巢癌的應用

在Ⅰb期研究（NCT01772004）中，對124例難治性卵巢癌患者探索阿維魯單抗的療效。根據每2周10 mg/kg的原則對其實施藥物治療。中位治療持續時間為12周。在6.4%的患者中有34起不良反應同時發生，有8.1%的患者因為繼發了相關不良反應中途退出了試驗。12例患者部分緩解，ORR為9.7%。其中有74例患者的腫瘤標本接受了PD-L1的檢測，57例（77.0%）PD-L1陽性，PD-L1陽性患者的ORR為12.3%，PD-L1陰性患者的ORR僅僅為5.9%。這些數據表明，或許PD-L1陽性表達可以作為預測卵巢癌免疫治療效果的一項標志物。

4 免疫檢測點抑制劑的治療不良反應

盡管免疫檢查點抑制劑的興起為臨床帶來了不錯的前景與效益，但在治療過程中難免會發生一些不良反應。這是因為免疫檢查點抑制劑不僅只針對腫瘤特異性T細胞，這些藥物除了誘導理想的抗腫瘤免疫反應外，還有可能意外激活非腫瘤特異性免疫反應，這些免疫反應是以在健康組織上表達自我抗原為目標。事實上，與免疫相關的不良事件（immune-related adverse events，IRAES）已被廣泛報道。這種IRAES最常見的是皮膚病，如瘙癢和黏液炎；其他常見的IRAES還包括表現為腹瀉和免疫相關結腸炎的胃腸道窘迫癥狀；不常見的IRAES包括肝毒性、內分泌疾病等；罕見的IRAMS中，神經毒性、心血管毒性、胰腺炎、血液學異常和眼部表現等也已被報道。

5 小結與展望

在眾多的腫瘤治療方法中，免疫治療已經凸顯出一定的優勢，成為近年來的一大研究熱點，也取得了不少可喜的臨床成果。然而，免疫治療作為一種新技術，雖然有部分病例證實了其有效性，但是并未發展成熟，缺乏更多可靠的臨床實踐證據的支持和論證。同時也激勵學者們繼續探索和研究。相信未來免疫療法在卵巢癌的綜合治療中將有很大的應用前景，延長患者的生存期，改善其生活質量。