幽門螺旋桿菌感染與神經系統疾病關系的研究進展

趙光祖 李俊海 余 明 王 博 唐 鈺

幽門螺旋桿菌 (

Helicobacter

pylori

，

H.

pylori

)是唯一能在人胃中生存的微生物，

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pylori

感染已被確認與慢性活動性胃炎、十二指腸潰瘍、胃酸相關的急性感染性胃炎、胃癌等疾病有關。過去認為

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感染與神經系統疾病的關系是非器質性的，但隨后的研究發現,腸-腦軸(gut-brain axis)是

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感染與神經系統之間聯系的物質基礎。這一研究結果引起了學術界對

H.

pylori

感染與神經系統疾病之間聯系的關注，然而，目前

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pylori

感染在神經系統疾病患者中作用的機制尚不完全清楚。因此，本文對近5年來該方向的研究進展進行綜述回顧，旨在為臨床研究提供思路。

1 H.pylori感染與多發性硬化(multiple sclerosis，MS)

MS的產生有著復雜的病理與生理因素，與

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感染的關系也并未完全闡明。但可以明確微生物感染與宿主的相互作用主要通過穿透呼吸道和/或胃腸道黏膜或直接進入人體產生。Salim等對確診為MS患者的血清進行

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IgM和IgG抗體檢測，結果顯示MS患者中

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IgM和IgG抗體水平與對照組相比明顯降低，且在女性患者中更為顯著。Ranjbar等對387例MS患者的血清進行

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IgG抗體檢測，結果顯示與

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IgG抗體血清陰性的MS患者相比，

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感染的MS患者抗炎細胞因子白介素4(interleukin 4，IL-4)和白介素10(interleukin 10，IL-10)水平明顯增高，因此研究者認為

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感染是MS患者的保護因素。然而， Gerges等對65名確診的MS患者與65名年齡和性別匹配的健康個體，使用ELISA技術測量抗

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IgG的血清含量的研究發現,高

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IgG抗體水平與MS發病率尤其是繼發進展型多發性硬化(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS)發病率呈正相關。但這并不能說明Gerges的實驗結果與Yao、Salim研究結論相違背，其可能是由于

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感染導致了MS患者的抗

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IgG升高。 從以上的研究可以了解到多數研究者認為

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感染是MS患者的保護因素，但其保護作用的確切機制還需進一步了解。

2 H.pylori 感染與阿爾茲海默綜合征(Alzheimer’s disease, AD)

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感染在胃中誘導抗原特異性T細胞反應，并且持續地產生細胞因子通過血腦屏障。當前研究認為

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和AD之間潛在關系的機制有以下幾點：①葉酸和維生素B12吸收不良觸發血清高半胱氨酸濃度和神經毒性增加；②由T細胞介導的免疫反應，一氧化氮的過表達或宿主結構的分子模擬引起的細胞凋亡；③細胞因子、血小板活化和類花生酸增加；④

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感染可能會穿越血腦屏障并導致淀粉樣蛋白沉積。 Beydoun等在針對

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感染而進行的一項國家調查中發現，

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血清學反應陽性與AD死亡率、全因癡呆發病率和AD癡呆發病率呈正比，但僅限于男性和社會經濟地位較高的群體中。Katsinelos等發現Tau(微管相關蛋白)是AD與

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感染之間的物質基礎。然而，在Fan等的一項研究中則沒有發現在荷蘭人群中

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感染與全因癡呆或AD風險之間存在關聯的證據，Fan等認為這可能與荷蘭地區的

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毒力較低有關。Zhou等建立

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感染的小鼠模型，結果顯示

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感染與AD之間沒有聯系；Zhou等認為這可能是由于細菌致病因子釋放效率低下或宿主炎癥反應水平過低所致。上述研究表明,

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感染和AD的關系雖然有部分的理論和臨床回顧性調查的支持，但具體的病理生理學機制仍需進一步研究。

3 H.pylori感染與帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)

PD是一種多中心的神經變性疾病，其特征在于通過在中樞神經系統(central nervous system，CNS)黑質及其他神經系統的α-突觸核蛋白(α-Synuclein)的積累和聚集，

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感染后觸發的自身免疫效應物質通過腦-腸軸，從而影響PD的發生和發展。Shen等進行一項meta分析以評估

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感染與PD之間的相關性，結果表明

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感染與PD發病相關。Huang等在臺灣地區進行了一項回顧性隊列研究，結果表明

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感染與罹患PD的風險相關。Augustin等通過對PD患者的胃組織進行活檢中發現

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感染與PD患者的死亡率無關，但豬螺桿菌(

Helicobacter

suis

)感染與PD患者的死亡率相關 。Wang等進行了一項meta分析以評估各種微生物感染與PD患病風險之間的關聯，結果表明感染

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會增加PD的患病風險。上述研究表明，

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感染是PD發病機制中的關鍵因素。因此，研究認為PD患者根除

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或使腸道菌群恢復正常能改善患者的腸道癥狀，提高左旋多巴的吸收及患者的運動功能。

4 H.pylori感染與視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)

NMO是一種嚴重的復發性疾病，研究發現3/4的NMO與選擇性結合水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)IgG抗體升高有關。在AQP4 IgG抗體陽性的NMO患者中

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-中性粒細胞激活蛋白(neutrophil activating protein,NAP)抗體水平與最終擴展殘疾量表(expanded disability status scale,EDSS)評分和髓過氧化物酶水平呈正相關，這表明

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是視神經脊髓炎的惡化因素，且

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-NAP可能直接參與了視神經脊髓炎的惡化。在我國人群中也證實，NMO患者的

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血清陽性率明顯高于MS患者和正常人群。上述研究均表明，

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感染可能是NMO的危險因素。由于細菌擁有自己的水通道蛋白且與人AQP4具有一定的序列同源性，所以人AQP4和細菌水通道蛋白之間的分子相似性可能是NMO和

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感染之間聯系的物質基礎。

5 H.pylori感染與偏頭痛

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感染與偏頭痛的關系可能是由于局部慢性炎癥分泌的炎性和血管活性介質通過血液循環作用于腦部血管從而引起腦血管痙攣。血管假說和炎癥假說為偏頭痛與

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感染的相關性研究提供了理論支持。有流行病學研究表明，根除

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有益于控制偏頭痛。Lee等發現，原發性頭痛(如偏頭痛和慢性緊縮性頭痛)患者的發病率與

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感染之間沒有聯系，這可能和

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感染的地域差異和樣本量有限有關。Akbari等的研究發現，

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感染患者的偏頭痛發病率增加。另外一項研究也支持這一結論。綜上所述，目前

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感染與偏頭痛的相關性尚存爭議。多數的研究表明，

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感染可能會影響偏頭痛癥狀，但目前尚無系統的研究支持患者

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感染的相關性，也無將根除

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感染列為改善偏頭痛癥狀的治療方案。

6 H.pylori感染與缺血性卒中(ischemic stroke，IS)

慢性感染和炎癥是已知確認的引起IS的重要因素。Lucchese等研究發現炎癥介質如 C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)和白介素6(interleukin 6,IL-6)的升高會增加IS發生的風險。Shindler等分析147 936健康人群的數據，其中

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陽性患者的中風患病率增加。Huang等在10年間對兩組年齡和性別匹配患者的IS發病率進行比較，其中診斷為

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陽性的患者的發病率更高。與這些研究結論相反的是，Andrew等在調查中發現，

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感染被根除的患者若再進行抗生素治療后增加了IS患者的死亡風險。由于

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感染是可治療的疾病，所以有可能通過治療

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感染及其相關疾病的發病率來降低中風的風險和負擔，但目前的得到的結論依賴于觀察研究且因果關系仍不明確。綜上所述，諸多神經系統疾病的發生都與

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感染有著密切的聯系 但當前對

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感染與神經系統疾病相關性的研究多集中于臨床觀察及流行病調查，較少有經過對

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感染的治療來影響或者改善神經系統疾病的研究，其原因可能與研究者對于幽門螺旋桿菌感染和神經系統疾病相關性的研究并不深入有關。未來的研究方向將著重于更大樣本量研究和分子生物學技術應用等方面，期待未來的研究能為

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感染與神經系統疾病相關性提供更多的理論依據。