張哲銘，夏一涵，李耀寧，李曉東

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)1臨床三系，2生命科學(xué)學(xué)院分子細(xì)胞生物學(xué)教研室，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨教育部細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng) 110122

p21 活化激酶 4（p21-activated kinase 4，PAK4）是PAK家族的Ⅱ類代表性成員，其在多種腫瘤中存在基因擴(kuò)增、基因突變以及蛋白過(guò)表達(dá)等現(xiàn)象，是腫瘤細(xì)胞信號(hào)的關(guān)鍵因子之一。PAK4活化后通過(guò)下游靶蛋白參與細(xì)胞骨架重組、偽足形成、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期等生物學(xué)行為，其異常高表達(dá)或過(guò)度活化后通過(guò)多種不同機(jī)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和侵襲性轉(zhuǎn)移。目前，惡性腫瘤病死率較高，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。因此，研究PAK4在不同腫瘤中的作用機(jī)制，通過(guò)抑制PAK4活性來(lái)抑制其參與的腫瘤生物學(xué)行為具有重大的臨床意義。本文旨在從PKA4基本概況、研究進(jìn)展、在相關(guān)腫瘤中承擔(dān)的生物學(xué)作用以及針對(duì)該激酶抗腫瘤的最新研究進(jìn)行綜述。

1 蛋白激酶PAK4

蛋白激酶PAK4屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白家族的一員，在進(jìn)化上高度保守，在細(xì)胞內(nèi)承擔(dān)著重要的生物學(xué)角色。PAK4屬于PAK家族中Ⅱ類的代表成員，它通過(guò)結(jié)合或磷酸化下游靶蛋白發(fā)揮作用，在細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等多方面都發(fā)揮作用，特別是在腫瘤的遷移與侵襲中作用明顯。

1.1 蛋白激酶PAK4的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

據(jù)相關(guān)報(bào)道，PAK激酶根據(jù)結(jié)構(gòu)功能共分為兩類，分別是位于-NH端的調(diào)控區(qū)域和高度保守的-COOH端的激酶活性域，這兩類激酶都具有相同的可行使特征性功能的結(jié)構(gòu)域。PAK家族的-NH端都有富含脯氨酸的部位，是PAK家族和相關(guān)蛋白SH結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)該部位還存在p21結(jié)合域（p21 binding domain，PBD），其為重要的功能調(diào)節(jié)域。然而，Ⅰ類PAK與Ⅱ類PAK的調(diào)控結(jié)構(gòu)域在結(jié)構(gòu)上不同，相較于Ⅱ類PAK，Ⅰ類的PAK激酶在結(jié)構(gòu)上還發(fā)現(xiàn)一個(gè)自我抑制區(qū)域（auto inhibitory domain，AID），AID與PBD相互重疊以控制其活性。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ類PAK激酶沒(méi)有AID，但后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)在PAK4等Ⅱ類PAK激酶中有類AID結(jié)構(gòu)域，此外，Ⅱ類PAK激酶激活機(jī)制也完全不同于Ⅰ類PAK激酶二聚體結(jié)構(gòu)的解離激活機(jī)制，而是以單體形式發(fā)揮功能。關(guān)于PAK4的活化方式，比較認(rèn)同的是PAK4在調(diào)控結(jié)構(gòu)域中新定義一個(gè)假底物序列（pseudosubstrate sequenee，PS），尚未活化的PAK4結(jié)構(gòu)域能夠識(shí)別PS中的RPKP序列。PS是一個(gè)富含脯氨酸的區(qū)域，所以其可與含SH結(jié)構(gòu)域的蛋白相互作用，當(dāng)細(xì)胞分裂周期蛋白 42（cell division cycle 42，CDC42）與 PAK4的GTP酶結(jié)合域（GTPase-binding domain，GBD）結(jié)合后，將PAK4帶到含有其他活性蛋白和基質(zhì)的區(qū)域，從而使PS與包含SH蛋白的結(jié)構(gòu)域結(jié)合，破壞激酶結(jié)構(gòu)域與PS的關(guān)系，以此來(lái)激活PAK4。

1.2 PAK4作用機(jī)制

蛋白激酶PAK4是Rho家族鳥(niǎo)苷三磷酸酶（Rho-GTPase）Cdc42和Rac1下游主要的靶蛋白，參與細(xì)胞生長(zhǎng)代謝、細(xì)胞骨架變化等許多重要的細(xì)胞活動(dòng)。PAK4是PAK家族中最重要的一員，于篩選Rac和Cdc42的效應(yīng)物時(shí)首次被發(fā)現(xiàn)，族中的每一個(gè)成員都可以獨(dú)自地激活蛋白酶。PAK4對(duì)雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）的激活途徑有作用，MTOR對(duì)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝非常重要。當(dāng)PAK4在細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)時(shí)，Rictor被激活。Rictor是雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mechanistic target of rapamycin kinase complex 2，mTORC2）的組成部分，mTORC2是由絲氨酸/蘇氨酸激酶MTOR4形成的復(fù)合物之一。PAK4還可以調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的翻譯修飾過(guò)程，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架的實(shí)時(shí)變化。此外，PAK4還可以通過(guò)抑制caspase起始因子來(lái)抑制細(xì)胞的凋亡。

1.2.1 PAK4的上游作用機(jī)制 關(guān)于PAK4的上游作用機(jī)制并不多，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）通過(guò)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）激活PAK4，反過(guò)來(lái)，PAK4可以調(diào)節(jié)HGF的下游靶蛋白——肌動(dòng)蛋白的生成。另有研究表明，PAK4在宮頸癌中的高表達(dá)與其預(yù)后不良密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-214-5p是脊椎動(dòng)物特異性的miRNA前體家族，上調(diào)miRNA-214-5p的表達(dá)能明顯降低HeLa細(xì)胞中

PAK4

基因的表達(dá)水平，下調(diào)miRNA-214-5p的表達(dá)能明顯增加HeLa細(xì)胞

PAK4

基因的表達(dá)水平，提示miRNA-214-5p可能會(huì)靶向調(diào)控

PAK4

的表達(dá)，生物信息預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)miRNA-214-5p基因序列上存在連續(xù)的

PAK4

結(jié)合位點(diǎn)，熒光素酶實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步表明

PAK4

能靶向結(jié)合miRNA-214-5p，這表明

PAK4

是miRNA-214-5p的下游靶標(biāo)之一。1.2.2 PAK4的下游作用機(jī)制 PAK4的下游靶蛋白包括膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（membrane type matrix metalloproteinase，MTMMP）1、LIM 激酶（LIM kinase 1，LIMK1）、鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide-exchange factor，GEF）H1、彈弓蛋白（sligshot，SSH）、RHo蛋白等。LIMK1可進(jìn)一步激活Cofilin，或者使其磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組，參與腫瘤血管再生、細(xì)胞遷移等生物學(xué)行為。同時(shí)，其他研究也發(fā)現(xiàn)

PAK4

能夠與miRNA結(jié)合，并且通過(guò)對(duì)miRNA的調(diào)控促進(jìn)Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）信號(hào)通路的高度活化。在不同腫瘤中，PAK4可以通過(guò)不同的方式促進(jìn)惡性腫瘤的細(xì)胞分裂、演進(jìn)及擴(kuò)散。比如在人乳腺癌細(xì)胞中，PAK4通過(guò)泛素-蛋白酶體通路，降低細(xì)胞周期依賴激酶抑制子p57kip2表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)，PAK4還可通過(guò)非依賴性激酶機(jī)制，抑制早期凋亡分子caspase 8，從而抑制細(xì)胞凋亡。

2 小分子抑制劑

近幾年來(lái)，很多關(guān)于惡性腫瘤的報(bào)道均表明PAK4的高表達(dá)或過(guò)度活化是造成多種腫瘤惡化、擴(kuò)散的主要誘因。PAK4在肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，其對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移均產(chǎn)生重要影響。大量細(xì)胞模型的培養(yǎng)分析結(jié)果顯示，

PAK4

擴(kuò)增與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞黏附性異常等多項(xiàng)有利于腫瘤進(jìn)展的行為有著密切聯(lián)系。PAK4作為一種有潛力的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，其抑制劑的開(kāi)發(fā)為治療相關(guān)的腫瘤提供了新思路。目前，PAK4的抑制劑數(shù)量很少，但多數(shù)抑制劑的活性并不理想，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的小分子抑制劑有PF-3758309、KPT-9274等，具有良好的PAK4抑制效果和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，但多數(shù)抑制劑仍處于實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)階段，比如星形孢菌素等其他小分子抑制劑，雖有證據(jù)表明它們可抑制PAK活性，但卻有藥物動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、生物特異性較低、選擇性差等缺陷，無(wú)法將其應(yīng)用于臨床。下面將幾個(gè)具有代表性的并且已經(jīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)估的小分子抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

2.1 PF-3758309

PF-3758309是一種有效的PAK抑制劑，具有較強(qiáng)的抗癌作用，如抑制腫瘤細(xì)胞異常分裂、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）可將腫瘤細(xì)胞固定于特定位置，ECM主要成分為明膠、膠原和層粘連蛋白等，PF-3758309可抑制水解ECM的酶，如MMP2和MMP9。現(xiàn)有研究表明，MMP2的表達(dá)在卵巢腫瘤細(xì)胞中因PAK4誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2失活而下調(diào)。有研究結(jié)果表明，PF-3758309可通過(guò)該機(jī)制抑制PAK4的活性進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。但進(jìn)入臨床研究（NCT00932126）發(fā)現(xiàn)，PF-3758309的生物利用度低、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)差、不良反應(yīng)大，可引發(fā)患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少以及胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)等，暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用于臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)，PF-3758309在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞試驗(yàn)中均可以與抗腫瘤藥物（包括吉他西濱）聯(lián)合用藥，抑制細(xì)胞增殖，最大程度地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)研究還表明，PF-3758309和吉他西濱聯(lián)合用藥與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉他西濱作用相當(dāng)。能否通過(guò)改變結(jié)構(gòu)或與其他藥物聯(lián)合用藥等手段將該抑制劑應(yīng)用于人體，從而改善其藥物動(dòng)力學(xué)差、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，并投入臨床是將來(lái)一個(gè)重要的研究方向。

2.2 KPT-9274

KPT-9274是PAK4和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phospho-ribosyltransferase，NAMPT）的雙重特異性抑制劑。研究表明，Rictor是在KPT-9274處理的細(xì)胞中被抑制的重要靶標(biāo)，而PAK4在Rictor的調(diào)節(jié)中起正性作用。Rictor是MTORC2的一個(gè)成分，mTORC2是絲氨酸/蘇氨酸激酶MTOR形成的復(fù)合物之一。KPT-9274化合物可以通過(guò)抑制PAK4活性，進(jìn)而影響mTORC2信號(hào)來(lái)阻斷乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。同時(shí)，有研究表明，該抑制劑可以特異性抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，但不會(huì)抑制正常大腦內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，同時(shí)可修復(fù)腫瘤微環(huán)境，重構(gòu)整個(gè)血管微環(huán)境。上述研究結(jié)果肯定了它的臨床應(yīng)用價(jià)值，目前臨床上大部分實(shí)體瘤都有血管異常的情況，說(shuō)明KPT-9274還可應(yīng)用于乳腺癌、胰腺癌等其他惡性腫瘤中。KPT-9274在體內(nèi)具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在小鼠中耐受良好，靜脈注射或口服微量藥物時(shí)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。KPT-9274正在進(jìn)行實(shí)體腫瘤和淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估，有望投入臨床使用。

3 PAK4在部分惡性腫瘤中的生物學(xué)作用

3.1 胰腺癌

胰腺癌是威脅人類健康的惡性腫瘤之一，5年生存率低于10%。研究表明，胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)

PAK4

擴(kuò)增，但并未明確具體的分子機(jī)制。Bi等的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC00657通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miRNA-433的內(nèi)源性RNA來(lái)增加PAK4的表達(dá)，從而加深胰腺導(dǎo)管腺癌的惡性程度，LINC00657可直接與miRNA-433相互作用，從而降低miRNA-433與

PAK4

mRNA的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，并最終增加PAK4表達(dá)。這同樣證明了PAK4在胰腺癌惡變的過(guò)程中擔(dān)任了重要角色，也為PAK4的靶向抑制尋找到了新的靶點(diǎn)——miRNA-433。近期，有科研團(tuán)隊(duì)在敲除

PAK4

的大鼠體內(nèi)建立胰腺癌模型，結(jié)果證明，敲除

PAK4

明顯提高了攜帶胰腺癌大鼠的成活率，更加確定了PAK4可以作為胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。但胰腺癌與PAK4之間具體的分子機(jī)制仍未闡明，這也將是今后一個(gè)重點(diǎn)的研究方向。在胰腺癌的腫瘤學(xué)研究中，還發(fā)現(xiàn)90%以上胰腺癌會(huì)出現(xiàn)大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）突變，腫瘤細(xì)胞可激活

RAS

基因，激活的

RAS

基因使正常細(xì)胞經(jīng)歷自然衰老的過(guò)程，細(xì)胞衰老會(huì)產(chǎn)生明顯的生長(zhǎng)阻滯，從而有效預(yù)防腫瘤的發(fā)生。而PAK4的過(guò)表達(dá)可能會(huì)克服

RAS

突變誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，進(jìn)而造成多種腫瘤發(fā)生惡變。上述研究提供了以檢測(cè)

PAK4

過(guò)表達(dá)為基礎(chǔ)，靶向誘導(dǎo)

RAS

突變治療胰腺癌的新策略。

3.2 胃癌

胃癌是人類常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2018年全球惡性腫瘤發(fā)病率統(tǒng)計(jì)中，胃癌發(fā)病率居第五位，病死率居第三位。PAK4高表達(dá)在胃癌的腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在眾多信號(hào)通路中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)通路的失調(diào)在胃癌的腫瘤進(jìn)展中扮演著重要的角色，活化的TGF-β可進(jìn)一步活化Smad復(fù)合物，TGF-β失調(diào)會(huì)導(dǎo)致Smad表達(dá)的抑制，進(jìn)而加重胃底細(xì)胞的不正常增殖，研究發(fā)現(xiàn)PAK4與Smad2/3相互作用，通過(guò)使Smad2/3磷酸化，導(dǎo)致TGF-β1信號(hào)通路失調(diào)，從而使胃癌細(xì)胞逃脫TGF-β介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制，這可能會(huì)導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

研究表明，PAK4還可通過(guò)LIMK1/Cofilin信號(hào)通路來(lái)減慢胃癌細(xì)胞侵襲的速度，同時(shí)PAK4的過(guò)表達(dá)還將促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。研究結(jié)果顯示，miRNA-199a/b-3p通過(guò)抑制PAK4的過(guò)表達(dá)，來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的惡性增殖，這無(wú)疑又為PAK4的靶向抑制劑提供了一個(gè)新思路。

研究顯示，PAK4活化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和 PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路對(duì)順鉑治療胃癌作用產(chǎn)生抵抗，且PAK4與PI3K/AKT通路存在相互激活的作用，即PAK4對(duì)順鉑的耐藥性起到關(guān)鍵性作用。因此，以PAK4為目標(biāo)靶點(diǎn)，用相關(guān)PAK4抑制劑與順鉑聯(lián)合用藥，或許可以獲得更好的臨床效果。

3.3 肺癌

肺癌是人類腫瘤死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的類型，占所有肺癌患者的80%以上。研究表明，PAK4在NSCLC中存在過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，PAK4介導(dǎo)的LIMK1磷酸化可以調(diào)控NSCLC的轉(zhuǎn)移和侵襲，由此推測(cè)PAK4可能是NSCLC重要的潛在治療分子靶點(diǎn)。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧誘導(dǎo)而產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)特異性DNA結(jié)合蛋白，但在正常條件下，HIF-1α在腫瘤細(xì)胞中也高表達(dá)。近期研究表明，在NSCLC中HIF-1α陽(yáng)性率升高，該蛋白與NSCLC轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)相關(guān)，是患者不良預(yù)后的重要指征。而HIF-1α的翻譯需要PAK4依賴的PI3K/AKT通路刺激，這也強(qiáng)有力地說(shuō)明了PAK4與NSCLC的密切關(guān)系。

3.4 乳腺癌

乳腺癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤，也是嚴(yán)重威脅中國(guó)女性身體健康的惡性腫瘤之一。研究發(fā)現(xiàn)，PAK4與乳腺癌有著極為緊密的聯(lián)系。Rane等發(fā)現(xiàn)PAK4在乳腺癌中表達(dá)水平較正常組織明顯上調(diào)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分化程度、腫瘤直徑密切相關(guān)。

PAK4

mRNA高水平表達(dá)的乳腺癌患者的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）較差，說(shuō)明PAK4在乳腺癌的發(fā)病以及治療過(guò)程中承擔(dān)著重要的角色。

對(duì)于PAK4與乳腺癌的關(guān)系，近幾年也有了新發(fā)現(xiàn)。研究表明，PAK4雖然不直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，但可通過(guò)其他信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞。當(dāng)PAK4受到抑制時(shí)，RELB表達(dá)增高，RELB是核因子（nuclear factor，NF）-κB的重要亞基，通過(guò)結(jié)合DNA，使轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT enhancer binding protein，C/EBP）β水平升高，最終阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)，PAK4介導(dǎo)的C/EBPβ激活還可以提高緊密連接蛋白 4（claudin-4，CLDN4）表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，這表明抑制PAK4-C/EBPβ-CLDN4軸可能是治療乳腺癌的新途徑。

3.5 肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，病死率居第三位。PAK4可以促進(jìn)p53磷酸化，抑制p53轉(zhuǎn)錄活性并促進(jìn)HCC的增殖轉(zhuǎn)移。相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，miRNA-369-5p在HCC中可以定向抑制PAK4的表達(dá)，進(jìn)而抑制HCC細(xì)胞在人體內(nèi)增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移，也間接證實(shí)了PAK4可導(dǎo)致HCC的發(fā)展，這也為PAK4的靶向抑制劑的研究提供了一個(gè)新型靶點(diǎn)。

還有研究表明，可通過(guò)去除PAK4來(lái)阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以達(dá)到抑制肝癌的目的，在腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）作用下去除PAK4導(dǎo)致NF-κB的存活信號(hào)被抑制，并觸發(fā)了caspase 8的凋亡通路，這提示PAK4是TNF-α誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞caspase 8凋亡和NF-κB存活信號(hào)的轉(zhuǎn)換靶點(diǎn)。

3.6 其他相關(guān)惡性腫瘤

食管癌是人類消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，該腫瘤主要病理分型有兩種，其中鱗狀細(xì)胞癌占中國(guó)食管癌患者的90%以上。近期研究發(fā)現(xiàn)，與正常相鄰組織和食管上皮細(xì)胞系相比，PAK4在食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cancer，ESCC）組織和該腫瘤細(xì)胞系中顯著高表達(dá)，PAK4通過(guò)與LASP1蛋白相互作用促進(jìn)ESCC的進(jìn)展，即PAK4可以促進(jìn)ESCC細(xì)胞在人體內(nèi)增殖、轉(zhuǎn)移。該研究進(jìn)一步證明了，PAK4可作為治療ESCC的潛在靶點(diǎn)。

膀胱癌發(fā)病率居全球第九位，病死率也較高。膀胱癌依據(jù)組織分型可分為兩種，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（nonmuscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。其中，MIBC的預(yù)后極差，即使做了根除性手術(shù)，患者術(shù)后生存率僅為60%。研究結(jié)果顯示，PAK4在膀胱癌中存在擴(kuò)增、過(guò)表達(dá)和激酶活性升高的現(xiàn)象，PAK4在膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BLCA）細(xì)胞增殖和侵襲中發(fā)揮一定的作用。此外，PAK4可能對(duì)腫瘤中

PAK4

擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的一部分MIBC患者具有治療作用，這表明PAK4也可能成為MIBC的治療位點(diǎn)之一。

4 小結(jié)與展望

由于PAK4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及多種細(xì)胞活動(dòng)中的重要作用，其成為了腫瘤治療中的一個(gè)重要靶蛋白，并且PAK4已經(jīng)被證實(shí)在多種腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，必將作為今后多種惡性腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。目前，越來(lái)越多結(jié)構(gòu)新穎、特異性強(qiáng)的PKA4抑制劑出現(xiàn)，但仍處于臨床前實(shí)驗(yàn)研究階段，真正運(yùn)用于臨床的靶向抑制劑屈指可數(shù)，PAK4的深入研究也正處于起步的階段。因此，深入研究PAK4可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多遏制惡性腫瘤增殖、擴(kuò)散的有效治療策略。