湖北省藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈驗(yàn)證的不足及關(guān)鍵點(diǎn)分析

胡 晶，黃 蕾，金 晶，管昱州，王 靚

（湖北省藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評核查中心，湖北 武漢 430071）

冷鏈藥品是指對藥品貯藏、運(yùn)輸有冷藏、冷凍等溫度要求的藥品。為保證藥品有效期內(nèi)的藥效不受儲存溫度影響，需不間斷保持低溫、恒溫狀態(tài)，使其在儲存、運(yùn)輸過程中符合冷藏要求而不“斷鏈”［1－4］。新修訂的《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）于2013 年正式實(shí)施（2015 年進(jìn)行了修改），全面引進(jìn)了藥品冷鏈管理，要求經(jīng)營冷鏈藥品企業(yè)必須對包括冷庫、冷藏車、保溫箱在內(nèi)的冷鏈系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》規(guī)定，驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)的活動(dòng)。通過驗(yàn)證可確定相關(guān)設(shè)備的使用方法和設(shè)定參數(shù)，確保設(shè)施設(shè)備能安全、有效地正常運(yùn)行和使用［5－6］。本研究中分析了湖北省藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈驗(yàn)證現(xiàn)存不足，結(jié)合新版《規(guī)范》實(shí)施7 年來的現(xiàn)場檢查經(jīng)驗(yàn)，明確冷鏈驗(yàn)證過程關(guān)鍵點(diǎn)，為藥品批發(fā)企業(yè)的冷鏈驗(yàn)證提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈驗(yàn)證對象

藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈驗(yàn)證對象主要包括冷庫、冷藏車、保溫箱及冷藏箱，詳見表1。驗(yàn)證應(yīng)在如下情況啟動(dòng)：1）設(shè)施設(shè)備使用前；2）定期（不超過1 年）；3）設(shè)施設(shè)備停用較長時(shí)間（超過3 個(gè)月）；4）關(guān)鍵項(xiàng)目變更，包括關(guān)鍵技術(shù)設(shè)備、主要零部件的變更等。

表1 驗(yàn)證對象分類Tab.1 Classification of verification objects

2 湖北省藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈驗(yàn)證現(xiàn)存問題

2.1 企業(yè)參與度普遍不高

目前，湖北省藥品批發(fā)企業(yè)驗(yàn)證主要分為自主驗(yàn)證和委托第三方驗(yàn)證公司驗(yàn)證（企業(yè)必須參與驗(yàn)證全過程）。湖北省共有藥品批發(fā)企業(yè)約720 家，含冷藏冷凍藥品經(jīng)營范圍的企業(yè)約450 家，自主驗(yàn)證企業(yè)約15 家（3.3%），主要為九州通醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、國藥控股湖北有限公司等大型企業(yè)，其余的企業(yè)均委托第三方驗(yàn)證公司驗(yàn)證。多數(shù)企業(yè)盲目尋找第三方機(jī)構(gòu)協(xié)助驗(yàn)證，而自身參與度并不高，對驗(yàn)證過程了解甚少。兩種驗(yàn)證方式優(yōu)缺點(diǎn)比較見表2。

表2 自主驗(yàn)證和委托第三方驗(yàn)證的優(yōu)缺點(diǎn)比較Tab.2 Comparison of the advantages and disadvantages between independent verification and entrusted third－party verification

2.2 驗(yàn)證過程流于形式

因需進(jìn)行極端天氣驗(yàn)證，企業(yè)驗(yàn)證時(shí)間相對集中，多為夏季或冬季，但第三方驗(yàn)證技術(shù)人員匱乏，導(dǎo)致與驗(yàn)證企業(yè)矛盾突出，湖北省每年有冷鏈第三方驗(yàn)證需求的企業(yè)約435 家，80%以上的企業(yè)定期驗(yàn)證集中在每年7 月至8 月，但市面上主流第三方驗(yàn)證企業(yè)僅5 家，現(xiàn)場技術(shù)人員不足50 人，難以滿足短期內(nèi)大量企業(yè)的驗(yàn)證需求。同時(shí)，技術(shù)人員水平參差不齊，總體水平不高，組織設(shè)計(jì)不能結(jié)合企業(yè)實(shí)際特點(diǎn)，使得驗(yàn)證過程流于形式，千篇一律。

2.3 對《規(guī)范》要求驗(yàn)證項(xiàng)目理解不透徹

雖然《規(guī)范》中對冷鏈驗(yàn)證部分作了明確規(guī)定，但多為指導(dǎo)性意見，企業(yè)自主發(fā)揮空間較大，且藥品批發(fā)企業(yè)中計(jì)量、工程類專業(yè)人員相對較少，導(dǎo)致對一些實(shí)施細(xì)節(jié)如如何做好前期準(zhǔn)備、如何布點(diǎn)、如何裝箱等環(huán)節(jié)無法準(zhǔn)確把握，存在問題較多。存在的主要問題如下。

冷藏車驗(yàn)證：1）布點(diǎn)距離門口或側(cè)壁太近；驗(yàn)證設(shè)備未置風(fēng)機(jī)下沿或置風(fēng)機(jī)直吹位置。2）制冷風(fēng)機(jī)設(shè)定溫度未調(diào)節(jié)好或車廂未密閉，導(dǎo)致預(yù)冷超低溫或不能預(yù)冷在較安全的溫度范圍。3）貨物未按裝貨區(qū)域堆放，堆放過高，擋住出風(fēng)口；堆放過低或過疏，未達(dá)到滿載比例；堆放過密，影響風(fēng)循環(huán)，導(dǎo)致驗(yàn)證數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差。4）開門時(shí)未關(guān)閉制冷風(fēng)機(jī)。

冷庫驗(yàn)證：1）將驗(yàn)證測點(diǎn)布置在禁放藥品區(qū)域，如高于出風(fēng)口或置風(fēng)機(jī)前1 m；驗(yàn)證設(shè)備固定不牢，在驗(yàn)證過程中脫落。2）冷庫內(nèi)溫度較高時(shí)開門，導(dǎo)致溫度升高過快，溫度超高影響藥品質(zhì)量；開門角度不對或開門時(shí)門簾未放好。3）斷電后開門未做好提醒標(biāo)識，誤開門導(dǎo)致驗(yàn)證數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差。4）數(shù)據(jù)有效采集時(shí)間不符合要求。

保溫箱驗(yàn)證：1）保溫箱未預(yù)冷；冰排凍制、除霜等操作不規(guī)范；預(yù)冷時(shí)間過短，溫度未穩(wěn)定在2～8 ℃就開始裝箱作業(yè)。2）蓄冷劑未均勻配置，化霜時(shí)間過長、過短或表面未擦干，導(dǎo)致箱內(nèi)出現(xiàn)超高溫或超低溫現(xiàn)象。3）開箱驗(yàn)證過程中未取下保溫箱上方的冰排，不符合實(shí)際操作；開箱過早或次數(shù)不夠。4）驗(yàn)證設(shè)備直接接觸冰排或箱壁。

3 冷鏈驗(yàn)證過程的關(guān)鍵點(diǎn)

3.1 冷藏車

根據(jù)本地區(qū)的天氣情況，冷藏車需做極端天氣驗(yàn)證。冷藏車驗(yàn)證過程中的主要關(guān)鍵點(diǎn)如下。

環(huán)境溫度：驗(yàn)證環(huán)境溫度應(yīng)為當(dāng)?shù)丶芭渌蛥^(qū)域范圍內(nèi)極端天氣，一般建議高溫應(yīng)高于32 ℃，低溫應(yīng)低于2 ℃。

布點(diǎn)操作：布點(diǎn)數(shù)量及位置應(yīng)根據(jù)企業(yè)冷藏車實(shí)際箱體大小和運(yùn)輸裝載量情況設(shè)計(jì)。1）冷藏車的布點(diǎn)應(yīng)選擇在可存儲區(qū)域，且應(yīng)均勻分布，極端溫度下車廂壁溫度易出現(xiàn)溫度偏高或偏低的情況，為防止產(chǎn)生誤差，驗(yàn)證傳感器及溫控探頭不能直接與車廂壁接觸。2）特殊區(qū)域必須布點(diǎn)。特殊區(qū)域易出現(xiàn)過冷或過熱情況，應(yīng)特別關(guān)注。冷藏車的特殊區(qū)域包括制冷機(jī)組送風(fēng)、回風(fēng)位置，車門附近，車廂測點(diǎn)終端附近等。3）放置在溫度自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)測點(diǎn)終端位置的驗(yàn)證用溫度記錄儀應(yīng)盡可能靠近傳感器，以獲得客觀、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)［7］。4）布點(diǎn)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格遵循《規(guī)范》要求，每個(gè)冷藏車箱體內(nèi)測點(diǎn)數(shù)量不應(yīng)少于9 個(gè)，每增加20 m3增加9 個(gè)測點(diǎn)，不足20 m3的按20 m3計(jì)算（《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》）。

預(yù)冷：冷藏車在常溫狀態(tài)下開啟制冷設(shè)備，預(yù)冷至規(guī)定的溫度，并運(yùn)行穩(wěn)定后開始測試，確保驗(yàn)證過程中均衡測試選取極溫點(diǎn)的準(zhǔn)確性。驗(yàn)證時(shí)間及溫度監(jiān)測應(yīng)從預(yù)冷開始詳細(xì)記錄，如預(yù)冷時(shí)間過長（超過2 h），應(yīng)對車輛本身硬件設(shè)施進(jìn)行排查，是否存在制冷異常。

滿載裝箱：在開展?jié)M載試驗(yàn)時(shí)，按藥品經(jīng)營企業(yè)日常裝箱情況，滿載率應(yīng)至少達(dá)到70%［8］，并用固定繩固定，裝箱位置應(yīng)在企業(yè)實(shí)際藥品擺放區(qū)域。

開門操作：為控制廂體溫度，冷藏車可在車門口安置門簾進(jìn)行保溫，開門作業(yè)時(shí)，應(yīng)全開車門，開門時(shí)開啟門簾一角，快開快關(guān)，開門作業(yè)過程中應(yīng)關(guān)閉制冷機(jī)組，防止尾氣對藥品產(chǎn)生污染，同時(shí)，驗(yàn)證中應(yīng)測試最長開門時(shí)限，根據(jù)企業(yè)實(shí)際需要進(jìn)行多次開關(guān)門測試。

斷電操作：冷藏車在滿載狀態(tài)下，關(guān)閉制冷設(shè)備進(jìn)行保溫時(shí)限測試（測試中不可開門）。

驗(yàn)證時(shí)長：采集時(shí)間間隔應(yīng)符合要求。數(shù)據(jù)采集時(shí)間必須連續(xù)超過5 h，同時(shí)根據(jù)企業(yè)運(yùn)輸半徑，如超過5 h應(yīng)延長數(shù)據(jù)采集時(shí)長至實(shí)際需要，采集過程中應(yīng)考慮燃油耗盡的極限情況，運(yùn)輸半徑以銷售配送范圍為準(zhǔn)。

3.2 冷庫

批發(fā)企業(yè)冷庫多為庫中庫，外環(huán)境幾乎為陰涼或常溫，一般不會出現(xiàn)極高溫情況。因此，冷庫驗(yàn)證時(shí)，環(huán)境溫度要求不高，冷庫布點(diǎn)操作、滿載裝箱和開門作業(yè)關(guān)注點(diǎn)與冷藏車類似，但需注意下述其他關(guān)鍵點(diǎn)。

斷電：在開展斷電驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)確保斷電不影響藥品安全，并做好狀態(tài)標(biāo)識。若冷庫中儲存有藥品，必須確保有專人守候，不可因驗(yàn)證斷電的狀態(tài)導(dǎo)致人為溫度超標(biāo)，為保證庫內(nèi)藥品質(zhì)量，溫度為7.5 ℃左右時(shí)應(yīng)立即恢復(fù)制冷。同時(shí)，針對疫苗等重點(diǎn)品種，提前配備相應(yīng)數(shù)量的保溫箱和冰排，發(fā)生異常情況時(shí)，及時(shí)將藥品轉(zhuǎn)移至保溫箱。此外，可根據(jù)斷電保溫時(shí)長同步確定企業(yè)備用電源或發(fā)電機(jī)啟動(dòng)的極限時(shí)間，并在《冷鏈藥品應(yīng)急預(yù)案》中明確。

開門：在開門驗(yàn)證時(shí)，全開庫門，記錄門口周圍溫度的變化，門口半徑0.5 m 內(nèi)不堆放藥品。

驗(yàn)證時(shí)長：庫房空調(diào)或制冷系統(tǒng)溫度控制參數(shù)應(yīng)符合設(shè)定，要求數(shù)據(jù)有效持續(xù)采集時(shí)間應(yīng)不短于48 h；冷庫性能確認(rèn)數(shù)據(jù)采集的間隔時(shí)間不得超過5 min。

根據(jù)對比不同年度驗(yàn)證結(jié)果，確定冷庫制冷及保溫效果的損耗，以此推算冷庫壽命。以冷庫溫度的偏差、均勻度、波動(dòng)度來判斷冷庫整體溫度的均衡情況，若溫度偏差、均勻度、波動(dòng)度不超過±3 ℃，則說明該冷庫溫度均勻性、穩(wěn)定性良好。

3.3 保溫箱

保溫箱運(yùn)輸時(shí)主要放置于普通廂式貨車或冷藏車中，運(yùn)行環(huán)境為室溫或冷藏環(huán)境，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的天氣進(jìn)行驗(yàn)證，一般建議在高溫天氣下進(jìn)行驗(yàn)證。保溫箱驗(yàn)證過程中的關(guān)鍵點(diǎn)主要包括如下幾點(diǎn)。

驗(yàn)證前準(zhǔn)備是否充分：使用前驗(yàn)證，可根據(jù)廠家提供的參考數(shù)據(jù)，如蓄冷劑預(yù)冷時(shí)長、釋冷時(shí)長、蓄冷劑的規(guī)格等，做好驗(yàn)證準(zhǔn)備，提高驗(yàn)證成功率。

蓄冷劑：在驗(yàn)證前，蓄冷劑需冷凍超過24 h 才可使用，驗(yàn)證時(shí)將蓄冷劑從冷柜內(nèi)取出，在不同環(huán)境溫度下進(jìn)行化霜，化霜時(shí)長根據(jù)環(huán)境溫度高低確定，一般蓄冷劑表面出水珠或表面溫度在0～3 ℃時(shí)即可裝箱。

布點(diǎn)操作：驗(yàn)證布點(diǎn)探頭時(shí)注意與箱壁的距離，建議不短于3 cm。

裝箱：裝箱須在冷庫內(nèi)完成，蓄冷劑應(yīng)豎直平鋪，不能疊放或堆放，保證箱體內(nèi)的溫度均勻；裝箱最大容量應(yīng)與平時(shí)一致；蓄冷劑與藥品應(yīng)用熱傳導(dǎo)性能較好的隔離板隔離，不能直接接觸，防止車輛顛簸時(shí)位置變化而直接接觸藥品，造成藥品凍結(jié)。裝箱完成后應(yīng)立即將保溫箱拿出冷庫，放在發(fā)貨區(qū)或配送車輛上，避免因冷庫溫度較低，降溫速度過快而超下限。裝箱完成后，觀察0.5 h 的數(shù)據(jù)走勢，若短時(shí)間降溫太快，則可能是冰排釋冷程度不夠，若降溫緩慢，企業(yè)配送時(shí)間過長，可能無法滿足企業(yè)最長配送時(shí)長。

開箱：開箱次數(shù)應(yīng)與平時(shí)經(jīng)營運(yùn)輸中的最大開箱次數(shù)相符。因每次開箱的過程實(shí)際操作很短暫，開箱時(shí)間應(yīng)以“秒”為單位計(jì)算。

驗(yàn)證時(shí)長：采集時(shí)間間隔應(yīng)符合《規(guī)范》要求，對最長保溫時(shí)長進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)可根據(jù)企業(yè)運(yùn)輸半徑，確定驗(yàn)證數(shù)據(jù)采集時(shí)長，確保驗(yàn)證時(shí)長滿足運(yùn)輸需要。

3.4 驗(yàn)證注意事項(xiàng)

藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈驗(yàn)證分為制訂驗(yàn)證方案、實(shí)施驗(yàn)證、分析數(shù)據(jù)出具驗(yàn)證報(bào)告，各環(huán)節(jié)在實(shí)施過程中還有如下注意事項(xiàng)。

1）驗(yàn)證準(zhǔn)備。驗(yàn)證實(shí)施前應(yīng)根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃確定項(xiàng)目驗(yàn)證類型，明確驗(yàn)證方案，驗(yàn)證過程中要嚴(yán)格按方案進(jìn)行，針對特殊情況，要制訂應(yīng)急預(yù)案；驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告中須具體明確每個(gè)項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

2）驗(yàn)證委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行，第三方單位應(yīng)為具備能力的專業(yè)驗(yàn)證機(jī)構(gòu)。

3）驗(yàn)證過程中所使用的溫度記錄儀應(yīng)經(jīng)法定計(jì)量機(jī)構(gòu)校準(zhǔn)，且在有效期內(nèi)，驗(yàn)證過程中應(yīng)拍攝現(xiàn)場圖片，驗(yàn)證用溫度記錄儀校準(zhǔn)證書及照片作為驗(yàn)證報(bào)告的必備附件。溫度監(jiān)測系統(tǒng)探頭安裝位置應(yīng)為驗(yàn)證確定的點(diǎn)位。

4）偏差分析。如驗(yàn)證不能一次成功，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查分析。驗(yàn)證實(shí)施過程中必須能夠通過數(shù)據(jù)分析來判斷設(shè)施設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)狀況。對存在的設(shè)備故障、參數(shù)設(shè)置不適宜、布局或擺放不合理、操作不規(guī)范等問題，須現(xiàn)場進(jìn)行調(diào)整、處理后進(jìn)行再測試，直至達(dá)到使用目標(biāo)條件。

5）設(shè)備購置時(shí)間。因上述設(shè)備驗(yàn)證項(xiàng)目中有“監(jiān)測系統(tǒng)配置的測點(diǎn)終端參數(shù)及安裝位置確認(rèn)”，相關(guān)設(shè)備如在溫濕度系統(tǒng)驗(yàn)證后購置，應(yīng)重新進(jìn)行溫濕度系統(tǒng)驗(yàn)證。

6）如企業(yè)需經(jīng)營特殊溫度范圍要求的藥品，驗(yàn)證過程中的溫度設(shè)置應(yīng)嚴(yán)格按藥品儲存所需的溫度條件進(jìn)行控制。如產(chǎn)品說明書顯示儲存溫度控制范圍為2～5 ℃，驗(yàn)證時(shí)，開門及保溫效果評估等項(xiàng)目設(shè)定溫度不應(yīng)高于5 ℃。

7）體系文件的修訂。企業(yè)操作規(guī)程應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行制訂，如溫控參數(shù)設(shè)置、開門要求、開箱次數(shù)與時(shí)間、保溫最長時(shí)限、運(yùn)輸最長時(shí)間等，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案制訂應(yīng)急時(shí)間應(yīng)與保溫時(shí)限相符，制度修訂的時(shí)間應(yīng)在驗(yàn)證后。

4 小結(jié)

藥品批發(fā)企業(yè)應(yīng)根據(jù)相關(guān)驗(yàn)證管理制度形成驗(yàn)證控制文件，包括驗(yàn)證方案、報(bào)告、評價(jià)、偏差處理和預(yù)防措施；驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)按預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)經(jīng)審核和批準(zhǔn)，驗(yàn)證文件應(yīng)存檔；企業(yè)應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證確定的參數(shù)及條件，正確、合理地使用相關(guān)設(shè)施設(shè)備。同時(shí)，應(yīng)增強(qiáng)意識，嚴(yán)格遵循《規(guī)范》要求，結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度、嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施驗(yàn)證，建議有條件的企業(yè)自行探索驗(yàn)證，若確實(shí)有困難，可委托第三方驗(yàn)證，但必須參與驗(yàn)證全過程，逐年提高驗(yàn)證水平，以保障驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性，從而確保藥品在經(jīng)營環(huán)節(jié)的質(zhì)量安全。