表皮生長因子受體－酪氨酸激酶抑制劑心臟毒性文獻(xiàn)分析*

郭柳青，羅 敏，占 美

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

中國2015 年新發(fā)肺癌超過70 萬例，死亡超過60 萬例，死亡率83%，占當(dāng)年中國癌癥死亡總數(shù)的21.7%［1］。肺癌也是全球最常見的癌癥種類，全球2018 年肺癌死亡人數(shù)超過170 萬［2］，占癌癥死亡總數(shù)的18.4%［3］（位列癌癥第一），美國預(yù)估2021 年新發(fā)肺癌235 760 例，死亡131 880 例［4］。約85%的肺癌病例被診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），發(fā)現(xiàn)時通常處于晚期［5］。

具有表皮生長因子受體（EGFR）激活突變的腫瘤對EGFR－酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）［6－8］敏感。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）［9］和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）［10］相關(guān)指南指出，EGFR－TKIs 是具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物，可改善緩解率（RR）、進展時間和總生存期（OS）。EGFR－TKIs目前有3 代藥品，第1 代有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第2 代有阿法替尼和達(dá)克替尼，第3 代有奧希替尼和阿美替尼。EGFR－TKIs 重要毒性包括特征性皮疹、腹瀉、罕見的間質(zhì)性肺炎等，盡管心臟毒性較少見但更嚴(yán)重，且難在早期被診斷出。

EGFR－TKIs 的心臟毒性作用范圍從無癥狀的QT間期延長到左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低，以及癥狀性的充血性心力衰竭（CHF）、急性冠狀動脈綜合征和心肌梗死（MI）。不同的心血管不良事件也提示不同EGFRTKIs 對心臟的毒性作用位點不一致。因為在多數(shù)臨床試驗中均未監(jiān)測其心臟毒性，故該類藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率目前未知。臨床試驗中，外周水腫為常見ADR，發(fā)生率高達(dá)66%［11］，它可能是由心臟功能障礙的一種表現(xiàn)，也可能是疾病本身的臨床表現(xiàn)，若要確定是心功能異常所致，還需更多的心臟相關(guān)影像和生化指標(biāo)佐證。近年來，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、美國心臟協(xié)會（AHA）等［12－13］的腫瘤心臟毒性指南提及靶向藥物對心血管的影響，列舉了蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗、VEGF－TKIs 及ABL－TKIs 等。DEGENS 等［14］對460 例Ⅲ期NSCLC 患者的心血管事件進行了研究，認(rèn)為使用吉西他濱、依托泊苷或長春瑞濱等化學(xué)療法結(jié)合放射治療（簡稱放療）的患者，1／3 治療后5 年內(nèi)發(fā)生新的心臟事件，但目前對EGFR－TKIs 致心臟毒性的研究和報道卻不多。目前，EGFR－TKIs 的作用機制和ADR 正處于階段性的臨床研究中。在此，通過檢索并分析國內(nèi)外有關(guān)EGFR－TKIs 心臟毒性ADR 的個案報道，為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)［6－7］：具有典型的臨床癥狀、體征、影像學(xué)診斷、活檢免疫組化結(jié)果確證，EGFR 基因突變。

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為個案報道；研究對象為確診的NSCLC 患者。患者給予EGFR－TKIs，性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥情況及心臟毒性發(fā)生時間、臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果、轉(zhuǎn)歸等資料相對完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未說明心臟毒性可能由EGFR－TKIs 藥物引起；缺少上述納入標(biāo)準(zhǔn)中2 項以上信息；重復(fù)報道；綜述性文獻(xiàn)。

主要結(jié)局指標(biāo)：1）心臟毒性，如暴發(fā)性心肌炎、生物假體瓣膜發(fā)炎、急性心肌梗死、心絞痛、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、急性心肌梗死、心力衰竭和QT 間期延長等；2）自動離院或死亡；3）心臟功能障礙緩解或恢復(fù)隨訪。

1.2 文獻(xiàn)檢索

在PubMed 及Embase 等數(shù)據(jù)庫中進行主題詞和自由詞檢索，以“gefitinib”“erlotinib”“icotinib”“afatinib”“dacomitinib”“osimerinib”“azd9291”“almonertinib”“heart”“cardio”“heartfailure”“heart dysfunction”“myocarditis”“atrial fibrillation”“arrhythmia”“qt interval”等為檢索詞；在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）檢索，以“吉非替尼”“厄洛替尼”“埃克替尼”“阿法替尼”“達(dá)克替尼”“奧希替尼”“奧西替尼”“阿美替尼”““心臟”“心血管”“心臟毒性”“心肌炎”“心衰”“心房顫動”“心律失常”“QT 間期”等為檢索詞。檢索時限為自建庫起至2020 年10 月。同時補充檢索綜述、納入研究的參考文獻(xiàn)。采用EndNote 文獻(xiàn)管理軟件合并檢索結(jié)果，并剔除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)獲取全文后進一步判讀。由2 名研究人員按文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻(xiàn)篩選和資料提取，然后交叉核對提取結(jié)果，如有分歧則通過協(xié)商或求助第3 名研究人員。若數(shù)據(jù)缺失則通過與原文作者聯(lián)系獲取詳細(xì)信息。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括研究的基本信息、NSCLC 患者基線信息、研究方法學(xué)質(zhì)量信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索基本情況

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 029 篇，篩選后最終納入文獻(xiàn)13 篇［15－27］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 The flow chart and results of literature screening

2.2 患者性別與年齡分布

13 例EGFR－TKIs 致心臟毒性病例中，國內(nèi)1 例，國外12 例。其中，男5 例（38.46%），女8 例（61.54%）；年齡51～85 歲，平均（69.54±9.00）歲，以61～80 歲患者居多（占76.92%）。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布［例（%），n＝13］Tab.1 Distribution of patients′ gender and age［case（%），n＝13］

2.3 發(fā)生國家分布

13 例病例分別來自6 個國家，其中以亞洲國家9 例（中國3 例、日本5 例、韓國1 例，占69.23%），美國2 例（15.38%），荷蘭、法國各1 例（各占7.69%）。

2.4 用法用量情況

13 例患者均按指南推薦給予EGFR－TKIs 單藥口服治療，文獻(xiàn)報道均不涉及合并用藥。給藥劑量方面，除了2 例服用奧希替尼未明確記錄、1 例因肝功能損害服用調(diào)整至厄洛替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量的一半（75 mg／d）外，其余10例均采用EGFR－TKIs 常規(guī)推薦劑量。詳見表2。

表2 藥物劑量與心臟毒性發(fā)生時間分布（n＝13）Tab.2 Distribution of drug dose and occurrence time of cardiotoxicity（n＝13）

2.5 發(fā)生時間分布

13 例患者心臟ADR 發(fā)生時間最短為服藥后5 d［19］，最長為用藥42 個月［15］，中位時間約為21 周，用藥7 個月內(nèi)心臟ADR 發(fā)生率較高，有9 例（69.23%）。詳見表2。

2.6 臨床表現(xiàn)

結(jié)果見表2。

2.7 治療措施及轉(zhuǎn)歸

EGFR－TKIs 引發(fā)的心臟毒性主要有心律失常、CHF、急性冠狀動脈綜合征、MI 等。

吉非替尼：共4 例病例，其中2 例來自美國［15－16］，2 例分別來自日本［17］和韓國［18］。TRUELL 等［16］報道的病例，服藥4 d 出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，就診后停藥，仍舊腹瀉不止2 d，轉(zhuǎn)入急診治療，隨后死亡，尸檢結(jié)果提示患者死于暴發(fā)性心肌炎。LYNCH 等［15］報道的不良事件，患者在服用吉非替尼的第42 個月，出現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛，對癥治療予藥物治療并植入藥物洗脫支架，治療6 周后仍存在心電圖改變，且伴LVEF 下降5%～10%，遂停用吉非替尼，2 年后未出現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移和進展。YAMAGUCHI 等［17］報道的不良事件，患者來自日本，服用吉非替尼2 個月后，出現(xiàn)急性心肌梗死，暫時停用吉非替尼，待心電圖和實驗室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，重啟吉非替尼治療，并啟用阿司匹林抗血小板治療。SONG 等［18］報道的不良事件，患者來自韓國，置換主脈尖瓣生物假體2 周后開始服用吉非替尼，術(shù)后第6 個月出現(xiàn)進行性胸痛和呼吸困難，超聲檢測結(jié)果顯示主動脈瓣生物假體有多個結(jié)節(jié)性病變和異常變性，更換為機械瓣后癥狀緩解。

厄洛替尼：共3 例病例，其中2 例來自中國［19－20］，1 例來自法國［21］。潘小平等［19］報道的不良事件，患者服用厄洛替尼的第5 天出現(xiàn)胸悶、頭暈、氣促癥狀及短暫昏厥，暫停服用厄洛替尼予對癥治療后，癥狀逐漸緩解，心律恢復(fù)正常，時隔1 個月，再次服用厄洛替尼，胸悶、心慌、黑、氣促、一過性暈厥等癥狀加重，心率45～54 次／分（最低32 次／分），頻發(fā)房性早搏、心房撲動、心房纖顫、竇性停搏及快慢綜合征，遂接受永久起搏器植入術(shù)，癥狀改善。DING 等［20］報道的不良事件，患者有30 年的高血壓史，服用厄洛替尼1 個月后，發(fā)生急性心肌梗死，立即中止厄洛替尼治療，予藥物對癥治療，8 個月后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。PINQUIé 等［21］報道的不良事件，厄洛替尼初始劑量為150 mg／d，后因肝功能損害逐漸減量至75 mg／d，治療26 個月后，發(fā)生CHF，LVEF 自45%降至25%，停止厄洛替尼治療，予藥物加起搏器同步治療，3 個月后LVEF 恢復(fù)至45%，肺動脈收縮壓正常，停用厄洛替尼41 個月后，患者依舊隨訪治療。

奧希替尼：共6 例病例，其中4 例來自日本［22－25］，2 例分別來自荷蘭［26］和中國［27］。日本的4 例患者分別在服用奧希替尼的第3 周、第2 個月、第6 個月及第34 周出現(xiàn)CHF。WATANABE 等［24］報道，服用奧希替尼第3 周，心肌標(biāo)志物腦鈉肽從61 pg／mL 上升到224 pg／mL，停藥5 d 后，心肌收縮力恢復(fù)。OYAKAWA 等［25］報道，使用奧希替尼治療34 周時，出現(xiàn)呼吸困難，顏面部水腫，LVEF 降低，肌鈣蛋白T（TPN－T）升高，停藥予速尿，依那普利和卡維地洛治療12 周后，LVEF 未恢復(fù)，但面部水腫緩解，紐約心臟病協(xié)會心功能分級（NYHA）由病發(fā)時的Ⅱ級降至Ⅰ級。BEGUM 等［22］報道，使用奧希替尼的第2 個月，LVEF 下降至24%，停藥14 d 后心肌收縮力恢復(fù)。ITO 等［23］報道，奧希替尼治療6 個月后，LVEF下降至19%，立即停藥，并予呋塞米（20 mg，每日1 次）和比索洛爾（2.5 mg，每日1 次），治療后第15 天CHF癥狀緩解，第16 天出院。SCHIEFER 等［26］報道的荷蘭籍患者使用奧希替尼9 個月，出現(xiàn)QTc間隔延長，Ⅲ度560 ms，停藥5 d 后，QT 間期恢復(fù)正常，但該患者在停藥2 個月后死于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移。BIAN 等［27］報道的中國患者使用奧希替尼6 個月，因嚴(yán)重腹瀉入院治療，院內(nèi)心電監(jiān)護發(fā)現(xiàn)QTc間隔延長（484 ms），臨床考慮到患者中性粒細(xì)胞減少等多個ADR 均與奧希替尼相關(guān)性大，暫停使用奧希替尼，入院第3 天發(fā)熱（39.1 ℃）、咳嗽咳痰，予抗感染治療，莫西沙星氯化鈉注射液輸注結(jié)束后20 min，ECG 監(jiān)測顯示為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP），QTc間隔647 ms，且出現(xiàn)短暫性暈厥。立即予補充電解質(zhì)鎂、鉀和利多卡因緊急治療。此后該患者未復(fù)發(fā)TdP，91 h 后的心電圖QTc間隔496 ms。3 d 后病情加重，自行出院。

3 討論

3.1 心臟毒性與患者的年齡、性別、國籍的關(guān)系

從所收集的病例推斷，EGFR－TKIs 引發(fā)的心臟毒性較集中分布在中老年亞裔女性患者，有與使用EGFR－TKIs 的患者群體分布有關(guān)。YUANKAI 等［28］研究分析了1 482 例腺癌患者的腫瘤標(biāo)本，來自7 個亞洲國家和地區(qū)，EGFR 突變發(fā)生率為22%～62%。EGFR突變是NSCLC 中常見的遺傳變異之一，以東亞人、女性和非吸煙者更常見［29］。由于女性腺癌的發(fā)生率高于男性，且EGFR 突變率的性別差異似乎反映了這一點。腺癌發(fā)生率的性別差異與EGFR 突變有關(guān)的流行病學(xué)因素奠定了不良事件發(fā)生的性別、年齡基礎(chǔ)。

3.2 心臟毒性發(fā)生時間

給予EGFR－TKIs 各個時間段發(fā)生心臟毒性的可能相當(dāng)，可能與藥物上市時間較短、腫瘤患者的生存期等因素有關(guān)。因此，建議從開始服藥定期復(fù)診，密切監(jiān)測患者生命體征，加強用藥監(jiān)護，如有不適及時就診，而長期使用EGFR－TKIs 發(fā)生ADR 的情況尚需臨床進一步觀察。

3.3 心臟毒性的臨床表現(xiàn)和機制探討

3.3.1 CHF

CHF 是各種心血管事件的最終結(jié)果和各種心臟異常的累積效應(yīng)，最終導(dǎo)致心功能減弱。誘發(fā)CHF 5 例，其中厄洛替尼1 例［21］，奧希替尼4 例［22－25］。在厄洛替尼和奧希替尼治療期間，上述案例均有對CHF 急性發(fā)作的癥狀描述，如左心室運動功能減退和LVEF 降低，心肌標(biāo)志物水平升高，以及出現(xiàn)心包積液等。個別案例的組織活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤和水腫特征［25］。WATANABE 等［24］報道的案例中患者伴有呼吸困難，面部和四肢浮腫，計算機斷層掃描（CT）顯示肺部充血，此案例排除了炎性反應(yīng)原因，認(rèn)為奧希替尼通過抑制人類表皮生長因子受體2（HER2）而誘發(fā)急性CHF。

目前有明確證據(jù)的致心臟毒性的抗腫瘤藥物，其中研究最多的是蒽環(huán)類藥物，其次是曲妥珠單抗，作為一種針對HER2的單克隆抗體，曲妥珠單抗治療后發(fā)生心臟毒性的可能性比對照藥物高2.45 倍［30］。基于曲妥珠單抗誘導(dǎo)心臟毒性的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)HER2信號對于維持心臟功能至關(guān)重要［31］。同樣，CROSS 等［32］認(rèn)為與曲妥珠單抗類似，奧希替尼是通過抑制HER2，導(dǎo)致心臟功能障礙。

雖然目前報道的致心力衰竭的EGFR－TKIs 僅奧希替尼和厄洛替尼，但可認(rèn)為能抑制HER2的EGFR－TKIs，如阿法替尼、達(dá)克替尼，也可能有潛在的心臟毒性［33］，臨床在使用時需多關(guān)注心血管相關(guān)ADR。

3.3.2 心律失常（QT 間期延長）

有2 例患者使用奧希替尼出現(xiàn)QT 間期延長，1 例患者使用厄洛替尼出現(xiàn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征。QT 間期延長定義為3 級不良反應(yīng)［34］，代表嚴(yán)重的臨床問題，因為存在威脅生命的室性心動過速的過度風(fēng)險，故需中止治療。但停止抗EGFR 治療可能會導(dǎo)致癌癥快速發(fā)展。因此，任何中止治療的決定都應(yīng)仔細(xì)考慮，特別是在轉(zhuǎn)移性疾病中［34］，中止治療可能導(dǎo)致患者癌癥不受控制，發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移，最終走向衰亡。在薈萃分析中，確定奧希替尼治療的QT 延長病例為2%［35］。

另有研究表明，QT 間期延長的機制似乎與PI3K 途徑的抑制有關(guān)［36］。QT 間期延長超過500 ms，嚴(yán)重心律不齊的風(fēng)險將顯著增高（比QT 間期正常的人高2.5 倍）。除開EGFR－TKIs 的影響，其他危險因素還包括電解質(zhì)異常（低鉀血癥），心動過緩及服用其他可能延長QT 的藥物。BIAN 等［27］報道的中國患者正是因為在抗感染藥物的選擇上未考慮潛在ADR 的疊加，導(dǎo)致QT 間期延長加重，最終造成尖段扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。以及患者基礎(chǔ)疾病史（先天性長QT 綜合征）和家族史（心臟性猝死家族史），故了解患者的家族史、既往病史和合并癥能提高對心律失常的重視，提示臨床應(yīng)關(guān)注患者的心電圖變化，避免選擇有延長QT 間期ADR 的藥物。

3.3.3 冠狀動脈病變

本研究中包括服用吉非替尼出現(xiàn)的急性心肌梗死［17］和心絞痛［15］，以及厄洛替尼導(dǎo)致的心絞痛［20］。KANAZAWA等［37－38］對20 例未接受過阿司匹林治療的患者進行的觀察表明，吉非替尼可通過與二磷酸腺苷（ADP）相關(guān)的機制激活血小板，也可通過血清中其穩(wěn)定代謝產(chǎn)物血栓烷B2（TXB2），提高血凝塊形成過程中血小板產(chǎn)生血栓烷A2（TXA2）的能力，從而增強血栓形成的能力。

PULCINELLI 等［39］研究了196 例接受吉非替尼治療的患者，予以阿司匹林（100～330 mg／d）干預(yù)，檢測肺癌患者血清中的血小板聚集情況和TXA2在阿司匹林干預(yù)下的變化。發(fā)現(xiàn)阿司匹林干預(yù)后，這些患者基本無花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集，表明阿司匹林對血小板環(huán)氧合酶1（COX－1）有高度抑制作用。但在這些患者的尿液中TXB2代謝產(chǎn)物11－脫氫－TXB2的水平仍顯著升高。與血清TXB2的水平不同，尿液中11－脫氫－TXB2的水平反映了TXA2的合成發(fā)生在全身，表明吉非替尼治療后全身TXA2的合成增加。雖然目前未建立直接的因果關(guān)系，但以上研究同樣表明了吉非替尼可能增加心肌梗死的風(fēng)險。

根據(jù)以上研究推測，除刺激血小板中COX－1 介導(dǎo)的TXA2合成外，吉非替尼還可能通過增強非血小板來源的TXA2合成，如通過炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞中的可誘導(dǎo)COX－2 途徑。無論采用何種來源，盡管有阿司匹林治療，但持續(xù)產(chǎn)生TXA2已成為潛在的心血管危險因素［40－41］。

還有一種觀點認(rèn)為，吉非替尼可能導(dǎo)致了患者易損斑塊的破裂。表皮生長因子（EGF）是血管平滑肌細(xì)胞的一種強大的趨化因子和促分裂原，在的動脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)增強，并在動脈球囊損傷后介導(dǎo)新內(nèi)膜形成而被誘導(dǎo)。平滑肌細(xì)胞是膠原合成的主要來源，因此對于維持動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的完整性至關(guān)重要。已知吉非替尼能抑制EGF 誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，故EGFR－TKIs 可能損害纖維帽的完整性，使動脈粥樣硬化斑塊更易于破裂［41－43］。

3.4 NSCLC 心血管毒性的早期診斷

NSCLC 患者的治療可能伴有嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險。除了心臟功能障礙和心律不齊，在免疫治療期間，可能會出現(xiàn)特定的新并發(fā)癥——自體免疫性心肌炎，必須與急性冠狀動脈綜合征和其他來源的CHF 區(qū)別開［44］。同樣在心包積液的病例中，排除腫瘤性疾病本身的進展對此ADR 與藥物相關(guān)性至關(guān)重要，將決定治療手段［45］。辨別是疾病本身的發(fā)展還是藥物的ADR，找到合適處理方法才能避免過早的心血管死亡。

另外，提示心臟功能障礙的指標(biāo)有生化指標(biāo)（肌鈣蛋白、腦鈉肽、肌紅蛋白、電解質(zhì)等）和影像指標(biāo)（心電圖、超聲心動圖等），明確心血管不良事件的類型需要豐富的心臟病診斷經(jīng)驗和密切的藥學(xué)監(jiān)護。

3.5 小結(jié)

EGFR－TKIs 治療NSCLC 過程中發(fā)生心臟毒性發(fā)生時刻不可預(yù)測，但這類不良事件一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響NSCLC 的治療，直接影響患者的生活質(zhì)量和總生存期。本研究中收集EGFR－TKIs 致心臟毒性的案例加以討論，為的是提高臨床對該類不良事件的重視。心臟毒性的多樣性讓心臟疾病監(jiān)測變得困難，而且該類事件的發(fā)生頻率相對較低，令人對這種監(jiān)測的成本效益產(chǎn)生懷疑。但這是必需的，因為對這類并發(fā)癥的早識別、早診斷、早干預(yù)可以提高EGFR－TKIs 抗癌治療的安全性，提高抗癌治療所產(chǎn)生的益處。