多西環(huán)素聯(lián)合宮腔灌注甲硝唑治療不孕癥伴慢性子宮內(nèi)膜炎療效觀察*

張惠娟，韓寶生，樊桂玲，馮玉環(huán)，張 鷗，李 秀

（河北省唐山市婦幼保健院生殖遺傳科，河北 唐山 063000）

子宮內(nèi)膜炎由子宮內(nèi)膜感染后炎性調(diào)節(jié)紊亂所致，臨床將其分為急性子宮內(nèi)膜炎和慢性子宮內(nèi)膜炎（CE）。CE 降低了子宮內(nèi)膜容受性，增加了不孕概率，若延誤治療，將導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者甚至?xí)T發(fā)子宮肌炎［1－2］。CE 病情的發(fā)生、發(fā)展及治療與炎性因子水平關(guān)系密切，病情會(huì)在多種炎性介質(zhì)的共同作用下惡化。臨床主要采用宮腔內(nèi)給藥、給予抗菌藥物等治療［3］。甲硝唑用于治療厭氧菌引起的局部或系統(tǒng)感染，抗炎作用顯著，但長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)，病情復(fù)雜者首選聯(lián)合陰道用藥［4］。多西環(huán)素為一線廣譜抗菌藥物，內(nèi)含β 內(nèi)酰胺酶抑制劑，半衰期長，治療革蘭陽性菌和革蘭陰性菌療效顯著。本研究中探討了多西環(huán)素聯(lián)合宮腔灌注甲硝唑治療不孕癥伴CE 的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：宮腔形態(tài)正常；子宮內(nèi)膜發(fā)育正常；參照《婦科內(nèi)鏡學(xué)》中CE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)宮腔鏡檢查確診；參照《婦產(chǎn)科病理學(xué)》中CE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)刮取子宮內(nèi)膜CD138和CD38免疫組化染色病理檢查確診。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮畸形、宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜大息肉、卵巢儲(chǔ)備功能下降；合并傳染性、感染性疾病，以及血液系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)疾病；惡性腫瘤；精神異常、身心障礙；妊娠期；過敏性體質(zhì)。

病例選擇與分組：選取我院2018 年6 月至2019 年6 月收治的不孕癥伴CE 患者126 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各63 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（，n＝63）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n＝63）

表1 兩組患者一般資料比較（，n＝63）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n＝63）

1.2 方法

兩組患者均宮腔灌注注射用甲硝唑磷酸二鈉［福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059230，規(guī)格為每支0.915 g（相當(dāng)于無水物為0.862 g）］0.915 g ＋100 mL 0.9%氯化鈉注射液，用甲硝唑洗液沖洗宮腔和子宮壁，充分接觸子宮內(nèi)膜，持續(xù)10～15min，隔天1 次。研究組在此基礎(chǔ)上口服鹽酸多西環(huán)素片［江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021266，規(guī)格為每片0.1 g（按C22H24N2O8計(jì)）］，每次0.1 g，每日2 次。兩組均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：抽取患者空腹靜脈血各5 mL，離心，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定炎性因子［白細(xì)胞介素2（IL－2）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP－9）］水平，采用免疫細(xì)胞化學(xué)法測(cè)定白細(xì)胞介素1β（IL－1β）水平。

療效判定：用子宮內(nèi)膜取樣器取出部分內(nèi)膜組織送病理檢查，復(fù)查病理CD138和CD38，400 倍高倍鏡下檢視子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細(xì)胞數(shù)量。染色標(biāo)本中少于5 個(gè)漿細(xì)胞或未見典型的漿細(xì)胞，為顯著改善；染色標(biāo)本中漿細(xì)胞明顯減少，但仍多于5 個(gè)，為好轉(zhuǎn)；染色標(biāo)本中漿細(xì)胞未減少或增多，為無效［5］。總有效＝顯著改善＋好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝63］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝63］

表3 兩組患者炎性因子水平比較（，n＝63）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n＝63）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（，n＝63）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n＝63）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05.

3 討論

CE 是產(chǎn)褥感染、感染性流產(chǎn)等疾病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，多因生殖道感染性疾病治療不及時(shí)、不徹底所致，臨床表現(xiàn)為盆腔區(qū)域疼痛、炎性分泌物增多、子宮內(nèi)膜充血腫脹等［6］。生殖道病原微生物通過各種途徑到達(dá)子宮內(nèi)膜，誘發(fā)炎癥。若不及時(shí)治療，可誘發(fā)子宮肌炎、宮腔膿腫、宮頸阻塞等，嚴(yán)重時(shí)造成閉經(jīng)、不孕等［7］。甲硝唑具有強(qiáng)效抗菌作用，廣泛用于消化道、炎性生殖系統(tǒng)疾病的治療［8］，能顯著抑制阿米巴原蟲氧化還原反應(yīng)，斷裂原蟲氮鏈［9］，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，影響療效［10］。CE 感染環(huán)境的特殊性導(dǎo)致病原菌活性較強(qiáng)、耐藥性高，一般抗菌藥物治療效果不理想［11］。多西環(huán)素是四環(huán)素類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，吸收率高，被機(jī)體吸收后可作用于體液和體內(nèi)組織，脂溶性較高，具有較強(qiáng)的組織穿透力，治療革蘭陽性菌和革蘭陰性菌感染療效顯著［12－13］。本研究中，研究組患者在宮腔灌注甲硝唑的基礎(chǔ)上加用多西環(huán)素，總有效率顯著高于對(duì)照組，提示多西環(huán)素可提升臨床療效。

子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞分泌的MMP－9 水平升高，子宮的免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎［14－15］。MMP－9 可促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤增殖，提高促炎因子水平，抑制抑炎因子合成，子宮內(nèi)膜因級(jí)聯(lián)反應(yīng)持續(xù)處于高強(qiáng)度炎性反應(yīng)狀態(tài)，出血癥狀也因炎性損傷而產(chǎn)生，子宮內(nèi)膜生理修復(fù)機(jī)制被抑制，使病情遷延、惡化。IL－2 是對(duì)免疫系統(tǒng)中白細(xì)胞活性具有調(diào)控作用的細(xì)胞生長因子，CE 患者因體內(nèi)炎癥，免疫功能下降，IL－2 水平降低。IL－1β水平升高導(dǎo)致免疫功能失調(diào)、發(fā)熱等癥狀。TNF－α 抗感染效果好，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，反映機(jī)體的炎性反應(yīng)情況。本研究中，研究組患者IL－2 水平顯著升高，TNF－α，MMP－9，IL－1β 水平均顯著降低，且改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示聯(lián)合多西環(huán)素治療后，患者的免疫功能改善，機(jī)體炎性反應(yīng)減輕。

綜上所述，多西環(huán)素聯(lián)合宮腔灌注甲硝唑治療不孕癥伴CE 療效較好，可減輕患者機(jī)體的炎性反應(yīng)，改善炎性狀態(tài)。