中國高壓氧治療噪聲性聾臨床療效的Meta分析

段付軍，張 丹，徐先榮

1南部戰區空軍醫院 空勤科，廣東廣州 510602；2空軍特色醫學中心 航空航天眩暈診療研究中心，北京 100142

噪聲性聾(noise nduced hearing loss，NIHL)是一種漸進性的聽力損傷，由早期的可逆性聽力損傷逐漸發展到晚期典型的感音神經性耳聾[1]，長時間病程可導致焦慮抑郁情緒[2]，降低工作績效[3]。飛行人員NIHL病情嚴重時可威脅空中飛行安全[4]。對于NIHL的治療目前尚無特效的藥物，但其主要機制為噪聲暴露產生大量活性氧導致耳蝸毛細胞損傷[5]。高壓氧(hyperbaric oxygenations，HBO)治療是指在高于1個標準大氣壓(ATA)環境下吸純氧以達到治療作用的一種療法，不僅能提高內耳淋巴氧分壓和氧彌散能力，還可降低血小板聚集，同時減少耳蝸毛細胞的免疫損害[6]，明顯抑制氧化應激反應[7]。基于以上機制，有研究者探討用HBO治療NIHL。本研究通過檢索國內外相關文獻，對以純音測聽各頻率聽閾作為指標評價臨床療效的研究進行Meta分析，為HBO治療NIHL提供循證醫學依據。

資料與方法

1 檢索策略在中國知網、萬方、維普及PubMed等數據庫中，檢索HBO治療NIHL的臨床隨機對照研究。不設置檢索時限，最后檢索時間為2020年1月。語言限制為中文及英文。中文檢索詞包括“高壓氧”“高壓氧治療”“高壓氧艙”“高壓氧預處理”“高壓氧療”“高壓氧療法”“高壓氧醫學”“高壓氧艙治療”“高壓氧倉”“高壓氧泵”“高壓氧綜合治療”及“高頻聽力損失”“高頻聽力損傷”“高頻聽力下降”“噪聲性聾”“噪聲性耳聾”“噪聲性聽損傷”“噪聲性聽力損傷”“噪聲性聽力損失”“噪聲性聽力下降”；英文檢索詞包括“High-Frequency Hearing Loss” “Hearing Loss, High-Frequency” “Hyperbaric Oxygenations” “Oxygenations, Hyperbaric” “Hyperbaric Oxygen Therapy” “Hyperbaric Oxygen Therapies”“Oxygen Therapies, Hyperbaric” “Oxygen Therapy,Hyperbaric” “Therapies, Hyperbaric Oxygen” “Therapy,Hyperbaric Oxygen” “Oxygenation, Hyperbaric”。

2 文獻納入與排除標準 納入標準：1)隨機對照試驗；2)研究對象符合NIHL診斷標準；3)觀察組干預措施為使用HBO治療方法，對照組不使用HBO治療方法，兩組患者可同時使用藥物或其他治療；4)根據2014版《職業性噪聲聾診斷標準》[8]規定采取純音測聽0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz等頻率聽閾作為結局指標統一指標。排除標準：1)摘要、綜述、會議文獻以及重復發表的文獻；2)數據不全或數據過少；3)動物實驗。

3 資料提取與質量評價 由2名研究人員獨立提取所納入文獻的基本特征，包括研究方法、研究對象、基本資料、治療方案及觀察指標等；按照Jadad質量計分法對納入文獻進行方法學質量評價，包括方案設計、盲法、隨機化及基線的一致性等項目，對每項指標分別進行評分，總分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

4 統 計學方法 采用RevMan 5.3.0 (cochraneinformation management system)進行統計學分析。計量資料使用均數差(MD)表示；區間估計采用95%CI。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在同質性時(P＞0.1，I2≤ 50%)，使用固定效應模型合并分析；各研究間存在異質性時(P≤ 0.1，I2＞50%)，使用隨機效應模型合并分析；P＜0.05為差異有統計學意義。繪制倒漏斗圖，評估發表偏倚。

結 果

1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻32篇，剔除重復發表文獻9篇、會議論文1篇、動物實驗2篇、研究內容不一致9篇、結局評價指標不一致7篇，最終納入文獻4篇[9-12]。文獻發表的最早時間為2016年，最晚為2018年，均為中文文獻；共涉及284例噪聲性聾患者，其中觀察組142例，對照組142例；觀察組干預措施為在對照組的治療方案基礎上聯合HBO治療，其中4篇文獻HBO治療方案為“2 ATA 30 min × 2 + 10 min，1次/d，10次/療程”，3篇文獻未明確HBO治療時間，1篇文獻為20 d；3篇文獻均描述了具體的隨機方法，均未提及分配隱藏，僅1篇文獻描述了盲法，未描述失訪。根據Jadad質量計分法，納入的4篇文獻主要偏倚見圖1，納入文獻的基本特征與方法學質量評價見表1；納入文獻的主要觀察指標見表2。

表1 納入文獻的基本特征與方法學質量評價Tab.1 Characteristics of 4 RCTs included in the meta-analysis

表2 納入文獻的主要觀察指標Tab.2 Main observation indexes in 4 RCTs

圖1 文獻偏倚概要Fig.1 Summary of literature bias

2 純音測聽0.5 kHz聽閾 3篇研究[9-11]報道了治療前純音測聽0.5 kHz聽閾，共涉及患者198例。各研究間無統計學異質性(P=0.85，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者治療前純音測聽0.5 kHz聽閾的差異無統計學意義[MD=-0.96，95%CI：-2.15～0.23，P=0.11](圖2)。4篇研究[9-12]報道了治療后純音測聽0.5 kHz聽閾，共涉及患者284例。各研究間有統計學異質性(P=0.04，I2=63%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示經不同方案治療后，觀察組患者純音測聽0.5 kHz聽閾改善程度較對照組更明顯[MD=-5.95，95%CI：-7.14～-4.74，P＜0.01](圖3)。

3 純音測聽1 kHz聽閾 3篇研究[9-11]報道了治療前純音測聽1 kHz聽閾，共涉及患者198例。各研究間無統計學異質性(P=0.94，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者治療前純音測聽1 kHz聽閾的差異無統計學意義[MD=-0.68，95%CI：-1.63～0.27，P=0.16](圖2)。4篇研究[9-12]報道了治療后純音測聽1 kHz聽閾，共涉及患者284例。各研究間無統計學異質性(P=0.52，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示經不同方案治療后，觀察組患者純音測聽1 kHz聽閾改善程度較對照組更明顯[MD=-4.45，95%CI：-5.34～-3.56，P＜0.01](圖3)。

圖2 兩組患者治療前PTA聽閾比較的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of PTA threshold before treatment

4 純音測聽2 kHz聽閾 2篇研究報道了治療前純音測聽2 kHz聽閾，共涉及患者132例。因僅有2篇研究，無法較好進行異質性檢驗，所以未再行Meta分析。3篇研究[9-10,12]報道了治療后PTA 2 kHz聽閾，共涉及患者218例。各研究間無統計學異質性(P=0.15，I2=47%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示經不同方案治療后，觀察組患者純音測聽2 kHz聽閾改善程度較對照組更明顯[MD=-4.58，95%CI：-5.69～-3.47，P＜0.01](圖3)。

5 純音測聽4 kHz聽閾 2篇研究報道了治療前純音測聽4 kHz聽閾，共涉及患者132例。因僅有2篇研究，無法較好進行異質性檢驗，所以未再行Meta分析。3篇研究[9-10,12]報道了治療后純音測聽4 kHz聽閾，共涉及患者218例。各研究間無統計學異質性(P=0.66，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示經不同方案治療后，觀察組患者純音測聽4 kHz聽閾改善程度較對照組更明顯[MD=-11.75，95%CI(-13.73～-9.77)，P＜0.01](圖3)。

圖3 兩組患者治療后PTA聽閾比較的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of PTA threshold after treatment

6 高壓氧治療的安全性評價 未見文獻中HBO不良反應報道，安全性高。

7 發表偏倚評估 針對治療前PTA 0.5 kHz、1 kHz聽閾值繪制倒漏斗圖，圖中各點分布均勻、對稱，提示無明顯發表偏倚(圖4)。

圖4 治療前PTA 0.5 kHz、1 kHz聽閾的倒漏斗圖Fig.4 Funnel plot of PTA threshold before treatment

討 論

全世界NIHL成年人發病率為16%[13]。熊巍等[14]報道直升機和殲擊機飛行員高頻聽力損失率分別為14.6%、24.4%，高頻聽力損失兩年的增長加重率分別為16.7%、20.0%[15]。而非軍事人員高頻聽力損失發生率為8.3%，并以每年39.57%的速度增長[16-17]。由于早期語頻聽力損失不明顯，進展到NIHL的時間較長，患者往往錯過藥物治療最佳時期。傳統觀點認為感音神經性聾病程超過3個月時治療效果較不理想，但有文獻報道病程較長(平均病程為1年)的低頻感音神經性聾治療效果較好[18]。目前由于給藥劑量、給藥途徑等限制導致NIHL的藥物治療效果不佳，以緩解耳鳴、頭痛、失眠等并發癥為主，同時指導患者脫離噪聲源，緩解聽力損失進展。相關研究表明缺氧和活性氧是引起聽力下降的主要機制[5,19]，同型半胱氨酸可加重聽力損失[20]。而HBO在改善機體組織缺氧、清除氧自由基等方面有著特殊的作用，在突發性聾治療中的推薦級別為B類、2b級[21]。因此HBO治療NIHL具有一定可行性，可保存患NIHL飛行人員的飛行實力。

本次Meta分析結果顯示，經HBO治療后，觀察組純音測聽0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz聽閾明顯低于對照組(P＜0.05)，表明觀察組聽力得到了改善，這可能與HBO改善局部血液供應、修復毛細胞及聽神經損傷等有關。此外HBO能改善耳鳴、睡眠障礙等并發癥，降低血中同型半胱氨酸水平，同時一定程度上改善抑郁情緒，而良好的睡眠可協同HBO減少NIHL患者焦慮情緒[22-23]。HBO的這種聯合作用是其獨特優勢，與其作用機制有關。這些伴隨癥狀的改善對NIHL患者具有一定的積極心理暗示作用，較單純藥物治療更容易被患者接受，提高其依從性。

本研究不足之處：1)納入的文獻數量少，且沒有飛行人員的研究資料；2)由于國外臨床指南指出高壓氧對超過6個月的突發性耳聾無效[24]，無相關HBO治療NIHL研究，未檢索到英文文獻，因此本Meta分析只有中文文獻；3)文獻質量不是很高，Jadad評分均為3分，雖研究中提到了隨機分組，但具體隨機化方法的描述不夠全面，分配隱藏、盲法等情況均不清楚；4)存在異質性，雖然通過異質性檢驗結果選擇了合適的統計效應模式，但納入研究的病例數較少，各研究間存在未明確NIHL病程、PTA高頻聽閾、老年性聾排除診斷及HBO治療療程等臨床異質性[25]；5)NIHL療效分級尚無統一標準，本研究納入研究對象治療后純音測聽0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz頻率聽閾大部分恢復5～15 dB，屬于突發性聾療效分級中的無效等級[26]，僅對飛行人員醫學鑒定有一定意義。因此，今后應開展高質量的多中心、雙盲隨機對照試驗，以更有力地論證HBO治療NIHL的療效，鑒于其安全性高，建議只要飛行人員耳(鼻竇)氣壓功能能夠耐受，就可以將HBO用于飛行人員NIHL的治療。