眼瞼Merkel細胞癌2例

譚念，王志強，官小越，劉少章，袁洪峰

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院眼科，重慶 400042)

Merkel 細胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)是一種少見的原發(fā)皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌，Toker[1]在1972年首次描述了這種疾病，并根據(jù)組織病理學(xué)特點將其命名為“皮膚小梁癌”。其原發(fā)于眼瞼部位更是罕見，容易造成誤診。本文報告了2例眼瞼MCC的患者，回顧其臨床表現(xiàn)及治療過程，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻資料，以期加深對該疾病的認識。

1 臨床資料

病例1：患者，男，78歲，因“右眼下瞼無痛性包塊6個月”就診。專科體格檢查：右眼視力1.0，左眼視力0.8，右眼下瞼外側(cè)可見約1.2 cm大小的暗紅色包塊(圖1)，質(zhì)硬，邊界清，無壓痛，表面無破潰。瞼結(jié)膜面無明顯充血，角膜透明，前房清，深度正常，晶體混濁，眼底檢查未見明顯異常。于全麻下行右眼下瞼包塊切除+眼瞼缺損全層再造術(shù)，術(shù)中冰凍切片確認切緣無腫瘤組織。術(shù)后病理提示：腫瘤浸潤真皮，瘤細胞呈圓形或卵圓形，排列呈島狀、巢狀，彌漫性分布，累及肌束(圖2)；瘤細胞大小一致，胞質(zhì)稀少，核大深染，可見脈管癌栓；免疫組織化學(xué)：CD56陽性、CK20核旁逗點狀陽性，CgA陽性(圖3～5)，Syn、CK陽性，S-100陰性，Ki-67指數(shù)約為30%，病理診斷為MCC。治療后隨訪患者7年，未再復(fù)發(fā)，無癌生存至今。

圖1 病例1：右眼下瞼外側(cè)可見約1.2 cm大小的暗紅色包塊Figure 1 Case 1:a dark red mass about 1.2 cm in size on the lateral side of the lower eyelid of the right eye

圖2 腫瘤細胞呈圓形、卵圓形，彌漫性分布，排列呈島狀、巢狀，累及肌束(HE，×100)Figure 2 The tumor cells are round and ovoid,distributed diffusely,arranged in islands and nests,and involved the muscle bundles (HE,×100)

圖3 腫瘤細胞CD56呈陽性(EnVision，×200)Figure 3 The tumor cells are positive for CD56 (EnVision,×200)

病例2：患者，男，79歲，因“右眼上瞼腫物切除術(shù)后3個月余，復(fù)發(fā)1個月”入院，3個月余前因“右眼上瞼腫物”在外院行“右眼上瞼腫物切除+眼瞼缺損整形+筋膜組織瓣成形術(shù)”，術(shù)中行冰凍切片檢查，切緣未見腫瘤細胞，術(shù)后病理提示“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，術(shù)后2個月右眼上瞼部位再次發(fā)現(xiàn)包塊生長(圖6)。入院后專科查體：右眼視力0.6，左眼視力0.8，右眼上瞼內(nèi)外側(cè)均可見大小約1 cm暗紅色包塊，眉弓下可觸及約3 cm包塊，質(zhì)稍韌，邊界不清，無觸痛，角膜透明，前房清，深度正常，晶體混濁，眼底檢查未見明顯異常。于全麻下行“右眼瞼腫物切除+眼瞼缺損皮瓣修復(fù)+眼瞼整形術(shù)”，術(shù)中沿腫瘤邊緣5 mm處切除病灶，術(shù)中各手術(shù)切緣行冰凍切片檢查，未見腫瘤細胞。術(shù)后病理提示：瘤體位于表皮下，瘤細胞呈圓形或橢圓形，排列呈島狀、巢狀分布；瘤細胞胞質(zhì)稀少，嗜酸染色，核大深染，核仁不明顯；免疫組織化學(xué)：CK、CK 20、Sy n、CD 56、Cg A、均為陽性；Desmin、S-100、HMB45、MelanA、CD117(?)均為陰性；Ki-67 指數(shù)約為30%，病理診斷為MCC。術(shù)后出院，2個月后到腫瘤科擬進一步放療時，發(fā)現(xiàn)右側(cè)腮腺淋巴結(jié)及右側(cè)頸前淋巴結(jié)腫大，經(jīng)頸前淋巴結(jié)穿刺活檢提示MCC轉(zhuǎn)移，目前在進一步放化療中。

圖4 腫瘤細胞CK20呈逗點狀表達于核旁(EnVision，×200)Figure 4 The tumor cells are expressed for CK20 in a“paranuclear dot-like pattern”(EnVision,×200)

圖5 腫瘤細胞CgA呈陽性(EnVision，×200)Figure 5 The tumor cells are positive for CgA (EnVision,×200)

圖6 病例2：右眼上瞼內(nèi)外側(cè)均可見大小約1 cm暗紅色包塊Figure 6 Case 2:a dark red mass about 1 cm in size are seen in both the inner and outer sides of the upper eyelid of the right eye

2 討論

MCC病因暫不明確，可能與免疫抑制或紊亂、紫外線照射等原因有關(guān)。研究[2]表明：80%的MCC患者感染了Mrekel多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus，MCPyV)。此外，大量的紫外線照射在體細胞中積累大量的C>T和CC>TT的替換性的突變也是本病發(fā)病的重要原因之一[3]。MCC常表現(xiàn)為老年患者皮膚曬傷后的硬化斑塊或結(jié)節(jié)，多發(fā)生于面部和四肢，具有較高的原發(fā)部位復(fù)發(fā)率以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。MCC的原發(fā)5年生存率為51%，如伴有遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率則低至 14%[4-5]。MCC的總體發(fā)病率較低，在美國每年約有1 600例的確診病例。在淋巴組織增生性惡性腫瘤、實體器官移植和艾滋病毒感染的患者中，MCC的發(fā)病率更高，發(fā)病年齡范圍較大，但中位數(shù)年齡在70歲以上[6]。本文報道的2例患者均為70歲以上，老年男性患者，身體無免疫相關(guān)及其他腫瘤性疾病，發(fā)病年齡與文獻報道一致。

多數(shù)MCC病例首發(fā)癥狀是一些難以察覺的無痛性皮膚小結(jié)節(jié)，通常表現(xiàn)為快速生長、孤立、無癥狀的病變。在早期病變中很少發(fā)現(xiàn)結(jié)痂和潰瘍。許多結(jié)節(jié)位于如頭、頸和四肢等經(jīng)常暴露于陽光下的皮膚部位，呈紫紅色，堅硬，圓頂狀也可以是多形性的，或斑塊狀，或皮下肉色結(jié)節(jié)。非惡行的外觀通常導(dǎo)致誤診為囊腫、脂肪瘤或其他良性皮膚病變。大多數(shù)病例存在以下5種情況中的3種及3種以上的特征：1)無癥狀結(jié)節(jié)；2)生長迅速；3)宿主存在免疫抑制的情況；4)年齡超過50歲；5)位于紫外線暴露部位或白皙皮膚上[7]。本文報道2例患者除無明顯免疫抑制情況外，其他特征均符合，病灶均為眼瞼部位，質(zhì)稍硬，無觸痛，生長迅速，皮膚無破潰。

盡管對MCC發(fā)病機制的研究很多，但是其癌細胞的起源仍存在爭議。腫瘤細胞的形態(tài)學(xué)和組織學(xué)特征與正常的Merkel細胞相同。沒有證據(jù)表明正常的Merkel細胞直接進化為腫瘤細胞，也沒有良性或異常發(fā)育的前體病變。目前推測其組織來源可能為真皮或表皮干細胞以及前驅(qū)B細胞，但尚存在爭議[8-9]。

MCC確診需要依靠病理診斷，其具有以下病理特征：肉眼觀下，多呈孤立性粉紅色結(jié)節(jié)狀，邊界清楚；光鏡下，腫瘤位于真皮內(nèi)，與表皮無連接，腫瘤細胞排列呈彌漫片層狀、島狀、巢團狀、小梁狀或不規(guī)則分布；腫瘤細胞比淋巴細胞稍大，大小較一致，裸核狀，呈圓形、橢圓形，細胞質(zhì)稀少，核大、深染，圓形或橢圓形；核膜清楚，少數(shù)核膜呈鋸齒狀；染色質(zhì)呈顆粒或粉塵狀；核分裂象易見。本文2例患者的病變從大體標本及光鏡表現(xiàn)均較為典型。免疫組織化學(xué)標記也有特異表現(xiàn)，CK-20是一種低分子角蛋白，通常在胃腸道上皮和一些胃腸道和移行細胞癌中表達，最初被認為是MCC的敏感和特異性標記，這使得它可以與其他小細胞區(qū)分開來，CK-20對MCC的染色表現(xiàn)為彌漫性細胞質(zhì)和核旁點狀，敏感性為95%，后者對MCC更有特異性[10-11]。但有研究[12]表明：1/3的肺小細胞癌CK20呈陽性，然而在33例肺腫瘤患者中，有28例被甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor 1，TTF-1)染色，21例MCC中均無染色。同時其他研究[13]也證實了TTF-1陰性在區(qū)分MCC和其他小細胞癌中有重要作用。因此，CK20和神經(jīng)絲(neurofilament，NF)的陽性染色與TTF-1陰性一起進行，完成了2種腫瘤之間的區(qū)分[14]。除CK20外，評估至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌的分化標志物(如突觸素)有助于確認腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，并防止偶爾出現(xiàn)的CK20陰性的MCC的漏診。嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和突觸素，以及神經(jīng)標志物CD56和突觸素在大多數(shù)MCC病例中呈陽性[15]。因此，神經(jīng)絲、CK-20、CK7和TTF-1聯(lián)合染色在區(qū)分MCC和其組織病理學(xué)模擬物方面具有高度的敏感性和特異性[16]。在本文報道的2例病例中，CK20的強點狀標記及CD56、SYN的陽性表達強烈支持MCC。對于免疫組織化學(xué)不確定或不典型的腫瘤，也可采用CAM 5.2、paired box 5、上皮膜抗原、MCV大T抗原、CD56染色縮小鑒別診斷[17]。

臨床上普遍采用腫瘤擴大切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃，再行放化療效果最佳。但在臨床實踐中，具體手術(shù)切除范圍尚沒有統(tǒng)一標準，一般認為切除邊緣距腫物2～5 mm，且行組織病理檢查，證實切緣已切凈的切除范圍效果較佳。單純手術(shù)切除后腫瘤易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以淋巴結(jié)擴散為主，目前學(xué)者多主張積極手術(shù)切除，輔助放療，且綜合治療明顯比單純放療效果好。

MCC發(fā)生于眼瞼部位相對較少見，且腫瘤的擴大再切除的操作方法在眼瞼部位所受局限性較大。此次2例眼瞼MCC患者均在顯微鏡下行腫瘤切除，術(shù)中冰凍切片檢查確認切緣無腫瘤細胞。第1例為初診患者，在我院行初次手術(shù)完整切除，術(shù)后定期隨訪，未見腫瘤復(fù)發(fā)。第2例為復(fù)發(fā)患者，初次手術(shù)在外院進行，我院為第2次手術(shù)，2次手術(shù)均術(shù)中冰凍切片檢查確認切緣無腫瘤細胞，2次復(fù)發(fā)時間均在2個月內(nèi)，第1次為眼瞼原位復(fù)發(fā)，第2次為同側(cè)面部腫瘤轉(zhuǎn)移和同側(cè)頸前淋巴結(jié)擴散，經(jīng)穿刺活檢明確為MCC。前哨淋巴結(jié)作為阻止腫瘤細胞從淋巴結(jié)擴散的屏障，它的陰性和陽性對5年生存率存在一定影響。研究[18]表明：前哨淋巴結(jié)陰性患者5年生存率為84.5%～86.8%，而前哨淋巴結(jié)陽性患者的5年生存率為64.6%～82.4%。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)是否有局部、淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性疾病，推薦的最新治療方法如下：原發(fā)病灶伴前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者一般行大范圍切除，手術(shù)切緣一般為1～2 cm，隨后行輔助放射治療，放療前盡量縮短患者傷口愈合時間。前哨淋巴結(jié)陰性患者，如果原發(fā)腫瘤小于1 cm，廣泛切除后，如切緣陰性且無高危特征，則不需要輔助治療。有數(shù)據(jù)[19-20]顯示：105例原發(fā)腫瘤直徑小于2 cm的患者在單純手術(shù)切除后未行輔助放療，48個月的原位和衛(wèi)星復(fù)發(fā)率較高危患者低6%。手術(shù)切除后，高危患者應(yīng)在原發(fā)部位接受50～66 Gy的輔助放療。高危特征包括腫瘤大于1 cm，手術(shù)切緣陽性或不足，淋巴血管侵犯，位置在頭頸部，免疫功能低下患者[21-22]。

遠處轉(zhuǎn)移患者需行化療。化療方案是基于小細胞肺癌方案，以卡鉑/順鉑-依托泊苷為一線藥物。如治療失敗，再給予蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博萊霉素和5-氟尿嘧啶的超適應(yīng)癥使用。盡管其對化療敏感，但是反應(yīng)往往不持久，中位無進展生存期大約僅3個月[23]。本文第2例患者因已發(fā)生同側(cè)面部腫瘤轉(zhuǎn)移，故目前在腫瘤科進一步化療。

近年來，免疫療法的進步極大地延長了轉(zhuǎn)移性疾病患者的生存期，特別是使用了涉及PD-1和PD-L1通路的免疫療法。這些藥物現(xiàn)在是轉(zhuǎn)移性MCC的標準、一線藥物。Avelumab是PD-L1的單克隆抗體，于2017年3月獲美國食品和藥物管理局批準，是首個專門用于轉(zhuǎn)移性MCC的系統(tǒng)療法。國際多中心二期JAVELIN Merkel 200試驗[24]顯示：接受過化療但化療失敗的患者總緩解率為32%，完全緩解率為11%；隨訪1年后，72%的對免疫治療應(yīng)答者腫瘤無進一步進展[25]。他莫替丁TVEC(Talimogene laherparepvec)是美國食品和藥物管理局批準的首個溶瘤病毒免疫療法。它由一種經(jīng)過基因改造的單純皰疹1型病毒組成，可以選擇性地在腫瘤細胞中復(fù)制，并表達人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子來激活樹突狀細胞的抗原呈遞[26]。研究[27]顯示：局部晚期且手術(shù)無法治愈的MCC患者拒絕細胞毒性化療，給予腫瘤內(nèi)注射TVEC治療。腫瘤內(nèi)的TVEC不僅導(dǎo)致了注射結(jié)節(jié)的消退，而且在6～11個月的時間內(nèi)分別阻止了局部和遠處的新轉(zhuǎn)移兆的發(fā)生。1例患者在最后1次注射TVEC后達到臨床完全緩解，1例患者在最后1次注射TVEC后達到部分緩解，且持續(xù)超過5個月和7個月。在病毒陰性腫瘤中通常會發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT激活突變，MLN0128是mTOR通路的一個靶點，目前正處于晚期MCC(NCT02514824)的II期臨床試驗中，酪氨酸激酶抑制劑Pazopanib針對于晚期MCC的治療也在進一步研究當中[28-29]。

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