眼瞼皮脂腺癌近5年研究進展和展望

許詩瓊 綜述 賈仁兵 審校

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科，上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室，上海 200011)

皮脂腺癌是一種體表惡性腫瘤，國內發病率僅次于基底細胞癌。眼瞼及其鄰近組織是皮脂腺癌的好發部位。眼瞼皮脂腺癌起源于眼瞼皮脂腺，包括瞼板腺、蔡氏腺和毛囊周圍的微小腺體，其中絕大多數起源于瞼板腺。為指導臨床工作，提高診療效果，中華醫學會眼科學分會眼整形眼眶病學組于2017年發表瞼板腺癌臨床診療共識。皮脂腺癌的發病和轉移機制尚不清楚，病因和預后因素研究受到越來越多關注，成為眼腫瘤研究領域的熱點。中國學者已由早期跟隨國際研究，到構建自己的皮脂腺癌臨床隊列進行回顧性分析，逐步推進臨床規范化、標準化診治，開展以揭示眼瞼皮脂腺癌發病機制和尋找中晚期患者治療方案為目的的基礎轉化研究和系統性臨床綜合診療，取得了一系列研究成果。

1 眼瞼皮脂腺癌基礎研究進展

1.1 描繪眼瞼皮脂腺癌特征性基因突變譜系

針對進展期眼瞼皮脂腺癌患者的資料進行回顧行分析，并通過DNA全基因組外顯子測序，系統描繪了眼瞼皮脂腺癌致病基因譜系，并闡明相關熱點突變在腫瘤發生進程中的作用。目前共鑒定出1 780個候選體細胞突變，平均突變率為 1.0/M b，其中5 個最常見的突變基因分別為TP53、ZNF750、RB1、NOTCH1和原鈣黏蛋白15(protocadherin15，PCDH15)。77%的患者存在ZNF750或NOTCH1通路的基因突變，ZNF750和NOTCH1突變存在相互排斥的趨勢。而所有NOTCH1突變的腫瘤也有TP53和/或RB1突變。TP53、ZNF750、RB1和PCDH15突變導致編碼蛋白失活，對預測患者預后具有重要提示作用。以前報道的兩種眼瞼皮脂腺癌亞型，即TP53和/或RB1突變的眼瞼皮脂腺癌和TP53和/或RB1野生型，表達高風險HPV RNA。中國學者進一步研究[1-2]發現：突變型TP53、RB1和NOTCH1眼瞼皮脂腺癌無高風險HPV表達，而在野生型TP53/RB1的病例中存在HPV高危HPV16亞型陽性和alphapa-pillomavirus 7陽性，HPV表達的眼瞼皮脂腺癌均為晚期患者。上述研究描繪出眼瞼皮脂腺癌特征性基因圖譜，為預測發病模式和判斷預后打下基礎。

1.2 揭示眼瞼皮脂腺癌三種相互獨立的發病模式

既往對眼瞼皮脂腺癌的病因研究主要聚焦在或者說借鑒非黑色素瘤皮膚癌相關基因的研究領域，例如基底細胞癌、皮膚鱗癌中的NOTCH、P53、CDKN2A等家族基因或相關通路。研究者[3]近期通過歸因分析發現寡突變型、紫外線型和微衛星不穩定(microsatellite instability，MSI)型3種排他性的發病模式，解釋了眼瞼皮脂腺癌依存又獨立于皮膚腫瘤的特殊屬性。寡突變型僅存在于頭面部，包括眼瞼皮脂腺癌；而MSI型表現出高比例的Indel變異，幾乎所有的MSI型都是由該途徑中的生殖細胞突變引起。MSI型總是通過使細胞失活而產生錯配修復(mismatch repair，MMR)基因，在眼瞼皮脂腺癌腫瘤細胞增殖過程中，皮脂腺細胞錯配突變頻率比與之相鄰的皮膚腫瘤細胞更高，修復更加困難[3]。而紫外線型(UV-damage signature型)的腫瘤細胞病理學上表現為低分化、組織浸潤性，具有最高的體細胞突變負荷。此外，眼瞼皮脂腺癌轉錄組突變的解剖分布定位在上皮細胞，這些細胞的組織學特性與皮膚鱗狀細胞癌非常相似，表明暴露在日照下的角質上皮細胞是這些腫瘤細胞的起源[4]。

1.3 發現PCDH15 在眼瞼皮脂腺癌轉移中的重要作用

研究[1]發現：PCDH15突變與眼瞼皮脂腺癌侵襲性的臨床表型顯著相關。在局部轉移病例中，50%的患者存在PCDH15突變，PCDH15錯義突變率達100%，值得注意的是，在1例遠處轉移患者的原發病灶中也檢測出PCDH15的錯義突變[1]。在發生淋巴結轉移和/或遠處轉移的病例中，PCDH15突變檢出率為50%，而在未發生轉移的病例中，PCDH15突變檢出率僅為4%。PCDH15編碼原鈣黏蛋白，是鈣黏蛋白超家族的一員，原鈣黏蛋白家族中其他蛋白的表達可促進乳腺癌和肺癌的腦轉 移[5]。在眼瞼皮脂腺癌初診時檢測出原發性灶內的這種突變，提示淋巴結轉移和遠處轉移風險更高。

2 眼瞼皮脂腺癌臨床研究進展

2.1 細化了中國眼瞼皮脂腺癌患者預后指標

2017年，中華醫學會眼科學分會眼整形眼眶病學組頒布《我國眼瞼皮脂腺癌臨床診療專家共識(2017年)》，并在國內發起多中心、回顧性隊列研究，通過總結分析300余例眼瞼皮脂腺癌病例，從認識疾病到開展臨床病理分期分級[6-7]，從推廣術中冰凍控制性腫瘤切除手術，到規范眼瞼缺損修復及重建方式，進一步到標準化隨訪，中國眼科醫生近幾年對眼瞼皮脂腺癌的總體診治水平正在迅速提升。近30年來，我國眼瞼皮脂腺癌患者的皮脂腺癌患者預后得到了改善[8]。研究[9]總結了眼瞼皮脂腺癌生存相關的4個獨立危險因素，包括眼眶受累、腫瘤基底直徑大、派杰樣浸潤及初診時已局部轉移，5年和10年腫瘤相關生存率分別達到88.1%和77.9%，該生存指標已超過部分發達國家大型醫療機構。

2.2 明確冰凍切緣控制顯微手術的作用

確立了兩種基于術中冰凍切緣控制的顯微手術技術，擴大切除術(wide local excision，WLE)和顯微手術切除術(Mohs micrographic surgery，MMS)的適應范圍。冰凍切緣控制手術和Mohs手術均需要眼科醫師和病理科醫師密切合作，以及具備術中冰凍病理的條件[10]。當切下連續的組織切片時，必須由經過特殊培訓的醫師對它們進行定位、染色和顯微鏡下分析。疑難病例可能需要細致分析多個切片以確保完整切除腫瘤。對醫院的硬件設施和醫師的技術水平均要求較高[11]。因此，在中國大部分地區，WLE仍然是眼瞼惡性腫瘤的主要治療方法之一[12]。

MMS冰凍控制切緣，通過縱切法和可視化切緣，結合組織復合移植修復缺損，使復發率降低59.6%，生存率提高11.5%[13]。通過多中心隊列研究，明確MMS適用于眼瞼皮脂腺癌，并降低復發的風險。即使對于派杰樣浸潤，患者仍然總體更加受益。以多中心模式生長的腫瘤往往超過臨床所能觀測的范圍，WLE更加適用。

2.3 綜合征及相關研究

Muir-Torre綜合征(Muir-Torre Syndrome，MTS)是一種罕見的常染色體遺傳病，最早由Muir和Torre于1967和1968年報道，特征是患者同時罹患皮膚腫瘤和內臟惡性腫瘤。MTS分兩種亞型，最常見的是林奇綜合征[遺傳性非息肉病性結直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)]的一種亞型，約占MTS的65%[14]。特征是MMR基因缺陷，導致MSI，腫瘤早發并伴陽性家族史。MMR蛋白負責DNA復制過程中的檢測和修復錯誤，特別是在微衛星區域(特征是重復的單核苷酸或二核苷酸重復序列)發揮作用。最常被破壞的基因MSH2，見于90%以上的MTS I型患者。迄今為止，已在MSH2中發現70個突變[15]。相應的MMR等位基因需要“二次打擊”，以累積復制錯誤并增加MSI型，繼而導致腫瘤抑制基因失活，誘發組織癌變。第二種類型未見MMR基因缺陷及MSI型，病例散發，約占MTS的35%。在MTS II中，堿基切除修復基因MYH雙等位基因失活，呈常染色體隱性遺傳模式。

2.4 免疫及靶向治療相關研究

轉移性皮脂腺癌的治療十分棘手，近年來通過靶點鑒別和免疫檢查點識別探索治療方法成為研究熱點。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑主要包括小分子抑制劑(如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼)和單克隆抗體(如西妥昔單抗和帕尼單抗)2種類型，用于不能切除并且不能接受放射治療的眼瞼皮脂腺癌患者，以及出現遠處轉移的患者。超過90%的皮膚鱗狀細胞癌癌患者腫瘤細胞表面表達EGFR，EGFR通過Ras-Raf蛋白激酶通路調控細胞周期、增殖、血管生成和轉移[16-18]。2006年FDA局批準用于局部晚期黏膜鱗狀細胞癌，或者單獨治療鉑類藥物治療失敗的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。EGFR抑制劑治療眼瞼皮脂腺癌尚處于起步階段，目前國內正著力開展多中心研究，進一步擴大適用人群，讓更多患者從中獲益。

近年來對PD-1/PD-L1在轉移癌治療中的作用進行了廣泛研究。PD-1抑制劑已經被FDA批準用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌等部分耐藥實體瘤。在眼瞼皮脂腺癌標本中觀察到PD-L1異質性表達模式，PD-L1表達在腫瘤間質界面比在腫瘤中心區域更常見，與原發灶相比，轉移性皮脂腺癌的PD-L1高表達與腫瘤轉移有關[19-20]。因此，抑制PD-L1等表達可能是治療轉移性眼瞼皮脂腺癌的一種選擇，目前國內開展正在多中心臨床研究。

3 眼瞼皮脂腺癌研究展望

我國眼瞼皮脂腺癌研究在基礎研究領域取得一些進展，已逐漸跟上國際先進水平。隨著細胞系和新型動物模型的建立，以及基因組學、單細胞測序、大分子解析等技術研究的不斷深入，我國有望進一步從全景角度揭示眼瞼皮脂腺癌發病機制。相對于歐美國家，我國眼瞼皮脂腺癌局部和遠處轉移率高，針對轉移性眼瞼皮脂腺癌開展特異性生物指標篩選，有助于鑒定潛在藥物靶點，老藥新用，優化藥物組合，提高進展期患者治療療效，可填補該領域空白。應積極組織開展前瞻性多中心隨機對照研究，建立中國特色的治療指南，加大規范診療的普及面和深度，使更多的患者獲益。

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