雙眼視網膜母細胞瘤46例的臨床特點及療效

李秀紅，石安杰，楊玉瓊，譚念，官小越，李佳，袁洪峰

(1.陸軍特色醫學中心眼科，重慶 400042；2.重慶愛爾麥格眼科醫院眼科，重慶 400060)

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是嬰幼兒最常見的原發性眼內惡性腫瘤[1]，嚴重威脅患兒的視力甚至生命。雙眼RB患兒約占25%～35%，發病年齡更小[2]，面臨著失去雙眼及雙眼視力的潛在風險。與大多數單眼RB相比，雙眼RB多為遺傳型，視網膜上可見多個病灶[3]，且更易發生其他部位原發性第二腫瘤。雙眼RB和單眼RB除上述的一些臨床特點不同之外，治療方面也有其獨特性。隨著醫學的進步與發展，雙眼RB的治療方法也在不斷改進，經歷了雙眼摘除術、晚期眼行摘除術，而另一眼行外放射治療、雙眼外放射治療、靜脈化療聯合放療、靜脈化療聯合局部治療到眼動脈化療的過程[4]。目前，動脈化療在RB治療中取得很好的治療效果，相比靜脈化療，動脈化療能夠提高眼部的化療藥物濃度，更有效地消滅腫瘤細胞，且可顯著減少全身靜脈化療引起的不良反應或并發癥。但由于重慶市陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心(以下簡稱“我院”)收治的RB患兒多來自西南片區較偏遠的農村，很多無法承擔動脈化療相對昂貴的費用，且雙眼RB患兒往往有一眼分期較嚴重，存在轉移風險，此時動脈化療具有一定的局限性。因此，本研究根據患兒雙眼RB分期、雙眼視功能、保眼球與保視力的風險、以及患兒父母的綜合考慮主要采取系統化療聯合局部治療，目前已治療46例雙眼RB患兒。現對該46例雙眼RB患兒一般臨床資料及療效進行分析及總結，并探討靜脈化療在雙眼RB治療中的療效。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2008年12月至2019年12月陸軍特色醫學中心眼科診治的46例雙眼RB住院患兒。所有患兒均行眼部超聲、眼眶CT或眼眶MRI、并在麻醉下行Retcam眼底檢查，按照國際眼內視網膜母細胞瘤分級(International Intraocular Retinoblastoma Classification，IIRC)和眼外期標準對其進行分期。

診斷標準：1)患兒有白瞳、斜視、視力障礙等臨床表現；2)全身麻醉下Retcam眼底檢查示淡白色或黃白色斑塊狀實性隆起；3)眼部超聲示球內軟組織塊影，常有強回聲鈣化斑、眼眶CT或眼眶MRI示高密度鈣化斑。

納入標準：臨床確診為雙眼RB，且遵醫囑進行隨訪和診治的患兒。排除標準：單眼RB患兒；未按要求隨訪和診治的患兒。本研究經重慶市陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心醫學倫理委員會審核批準，患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

46例患兒中無雙眼A期、雙眼B期或一眼A期，另眼B期的腫瘤，所有患兒初次治療都采用全身靜脈化療[化療采取VEC(長春新堿+依托泊苷+卡鉑)方案]，然后根據RB的分期，再聯合經瞳孔溫熱療法(transpupillary thermotherapy，TTT)、冷凍及眼摘的方法，具體治療方案見表1。

表1 雙眼RB患兒治療方案Table 1 Treatment plan for patients with bilateral RB

1.3 觀察指標

主要觀察指標包括患兒的一般臨床資料、摘眼率、保眼率、殘留視力情況、生存率、病死率、化療次數、化療不良反應等。分析摘眼率、保眼率與腫瘤分期的關系。小于3歲患兒眼睛追光反應靈敏或走路、跑步無障礙判斷有無視力，大于3歲患兒采用視力表監測視力情況。

1.4 隨訪計劃

腫瘤穩定后每1～3個月隨訪1次，2年后可改為每3～6個月隨訪1次，5歲以后每年隨訪1次直至成年。隨訪過程若腫瘤復發或出現新發腫瘤病灶，則根據分期繼續治療。

1.5 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，采用Kaplan-Meier(KM)法統計總體生存率并繪制生存函數曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點

46例患兒共92眼，其中男27例，女19例，患兒初診年齡為(13.21±11.13)個月。全部患兒行全身麻醉下眼底檢查，結果按照IIRC和眼外期分期，其中A期5眼，B期13眼，C期16眼，D 期21眼，E期 35眼，眼外期2眼(表2)。

表2 46例雙眼RB患兒臨床資料Table 2 Clinical data of 46 patients with bilateral RB

2.2 摘眼率、保眼率、視力情況

46例患兒成功保57眼，其中50眼有視力(7例死亡，其中4例行單眼眼球摘除，3例未行眼球摘除術，死亡患者中共10眼未行眼摘，死亡患者不納入保眼率計算只納入眼摘率計算)。保眼率=保眼數/存活者眼數，眼摘率=眼摘數/總眼數。24例眼摘病例均為化療后行眼球摘除術，眼摘患兒年齡(15±11.3)個月。IIRC分期A～E期及眼外期患兒的摘眼率、保眼率、視力情況如表3所示。

表3 46例92只患眼摘眼及保眼情況Table 3 Eye extraction and retention in 92 eyes of 46 patients

2.3 化療后骨髓抑制情況分析

46例雙眼RB患兒化療(4.1±1.9)次，化療次數與患兒最嚴重眼的分期及對化療藥物的敏感性及腫瘤進展等相關，通常最嚴重眼的分期越晚化療次數越多。統計患兒化療期間及末次化療結束后隨訪期間時血象情況(患兒每次住院時均要復查血象，除初次血象情況外，其余每次血象均反映上一次治療結束后一段時間內的血象情況)，發現出現血紅蛋白減少較多，而白細胞和血小板減少較少，這可能和血紅蛋白半衰期較白細胞和血小板長相關。化療引起的血紅蛋白減少一般并不嚴重，骨髓抑制恢復后，血紅蛋白數量即可恢復。在末次化療后1個月復查時三系部分恢復正常，3個月復查時三系基本恢復正常(表4)。

表4 化療后骨髓抑制情況Table 4 Myelosuppression after chemotherapy

2.4 死亡病例分析

46例雙眼RB患兒中，7例死亡(15.2%)，39例存活(84.8%)。患兒死亡年齡(49.1±28.6)個月，其中男3例，女4例，患眼均為晚期，死亡原因均為腫瘤進展，出現轉移，具體數據見表5。

2.5 生存分析

46例雙眼RB患兒隨訪時間(35.4±23.8)個月，5年累積生存率為80.2%(圖1)。

圖1 46例雙眼RB生存分析Figure 1 Survival analysis of 46 cases of bilateral RB

3 討論

RB是兒童時期最常見的眼內惡性腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的3%，其中雙眼RB的年發病率約為1:60 000[4]。RB的治療首要目標是保住患兒生命，其次是保留患兒的眼球及保存有效視力，雙眼RB患兒面臨著失去雙眼及雙眼視力的風險，1970年Migdal等[5]曾報道：約1/5的雙眼RB患兒最終失去了雙眼。隨著治療方式的創新進步，雙眼RB患兒的生存率及保眼率取得了很大的提高。最早的雙眼摘除導致患兒失明，嚴重影響患兒生活質量。Abramson等[6]從1922年開始先后對24例雙眼RB患兒行雙側眼球摘除，總存活率約79.1%，而保眼率僅為0%。后為了提高保眼率，逐步引入放射治療，1949年Reese等[7]采用放療聯合眼摘治療53例雙眼RB患兒，總存活率約77.4%，總保眼率約37.7%。但放療帶來了第二原發腫瘤出現的風險[8-9]，且可能導致患兒外觀發育不全，人們也逐漸認識到放射治療并不適合作為RB治療的首選。20世紀末，化學治療開辟了RB治療的新紀元，靜脈化療成為RB治療的主要方式，Gallie等[10]對31例雙眼RB行系統化療聯合局部治療，存活率約97%，保眼率約61.2%。近年來，經眼動脈高選擇性動脈化療的出現為RB治療帶來重要突破，逐漸成為RB規范綜合治療的重要組成部分。Francis等[11]主要采用選擇性動脈化療的方式治療了46例雙眼RB 患兒，存活率約98%，保眼率約90.2%。

2006年Shields等[12]對163例RB患者249眼應用靜脈化療方式進行保眼治療的成功率為A期100%、B期93%、C期90%、D期47%、E期25%。后來，該團隊[13]在2008年引入眼動脈化療后，仍將靜脈化療作為雙眼RB的一線選擇，而動脈化療則作為單眼RB的的一線選擇，共治療554例患者的964眼，長達20年隨訪結果如下：A期保眼率96%，B期91%，C期91%，D期71%和E期32%。Francis等[4]對46例雙眼(92眼)RB實施選擇性眼動脈化療后分析發現：各期眼保存率分別為A期100.0%、B期100.0%、C期100.0%、D期87.5%、E期71.4%。我院根據患兒的分期、雙眼視功能、保眼球與保視力的風險以及患兒父母的綜合考慮，主要采取全身化療聯合局部治療。在46例RB患兒中，存活率約84.8%，總保眼率約73.1%，各期保眼率如下：A期100.0%、B期100.0%，C期86.7%，D期94.1%，E期35.7%。46例雙眼RB患兒中，E期患兒30例(其中5例為雙眼E期)，占總人數的65.5%(30/46)。

由此可見，于我院就診的雙眼RB 患兒一半以上都已發展到晚期階段，保眼難度很大。且放棄治療是發展中國家RB 治療的一個主要障礙，保眼率和生存率低于發達國 家[14]。雙眼RB患兒若有一眼為E期，可選擇E期患眼行眼球摘除，另一只分期較輕的眼行化療、TTT或冷凝治療，亦或是選擇全身化療+TTT或冷凍的保眼治療。本研究中1 眼為E期的患兒共 25例，其中18例在化療后行E期患眼眼球摘除術，另外7例患兒家長堅決要求行保眼治療。

RB治療時選擇哪種化學療法策略取決于腫瘤的偏側性和疾病的階段。Shields等[15-16]認為雙眼RB治療時應采用靜脈化療，靜脈化療在預防轉移和減少第二惡性腫瘤患病率中具有重要作用。Chen等[17]分析了103例接受靜脈化療聯合眼動脈化療和110例僅接受靜脈化療的213例晚期眼內RB的療效預后，他們觀察到在3年的隨訪期內，就局部腫瘤控制和延長生存率而言，眼動脈化療聯合靜脈化療在治療晚期眼內RB方面沒有優于單獨運用靜脈化療。從上述兩項研究結果可以看出，靜脈化療在雙眼RB治療中具有重要作用。在我院就診的46雙眼RB患兒，均有1眼至少為C、D、E期，甚至是眼外期，E期患兒高達30例。中晚期腫瘤具有極高的進展、復發甚至是轉移風險，此時實施靜脈化療是有必要的。靜脈化療是一種全身性治療手段，對原發灶、轉移灶及亞臨床轉移灶均有治療效果。化療使腫瘤縮小，便于更好的實施局部治療，將靜脈化療與局部治療聯合運用，一定程度上避免了長期化療帶來的不良反應，也進一步提高患者的生存率和保眼率。

靜脈化療雖能縮小腫瘤體積，降低轉移概率，但可能引起發熱、感染、嗜中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、聽力喪失等全身不良反應[18-19]。我院收治的46例患兒均接受了靜脈化療，短期較常見的不良反應包括惡心、嘔吐，骨髓抑制主要表現為如白細胞、血紅蛋白和血小板減少等，故在保證療效的情況下需要合理控制化療次數。選擇性動脈化療直接將化療藥物灌注到眼動脈，提高腫瘤局部血藥濃度可有效地控制腫瘤，并且可減少全身化療帶來的不良反應。但動脈化療對于遠處或者中樞神經系統轉移的RB患兒時，預后并不理想[20]，且可能出現眼瞼水腫、上瞼下垂、玻璃體積血、眼動脈痙攣、眼動脈阻塞、視網膜分支動脈阻塞、部分脈絡膜缺血、視神經病變等眼部毒性表現[21-24]。再者，動脈化療對技術設備要求高，醫生操作難度較大，費用較靜脈化療昂貴。

在46例RB患兒中，5年累積生存率為80.2%，隨訪發現存活39例(84.8%)，死亡7例(15.2%)，死亡病例中D期1例，E期5例，眼外期1例，患兒死亡原因均為出現遠處轉移。我院在發現患兒出現轉移情況時，積極采取全身化療或化療結合局部治療的方式治療，但患兒預后并不理想。早發現、早診斷、早治療是提高患兒生存率最重要的環節，當患兒伴有高危因素時應給與化療，預防發生遠處轉移，而一旦患兒出現轉移，預后極差、病死率極高。

靜脈化療聯合局部治療在雙眼RB治療中仍有重要作用，本組患兒的生存率和保眼率接近國際先進水平，療效尚可。但仍有7例患兒死于遠處轉移，且該7例患兒腫瘤均發展為中晚期，臨床工作中，除了要監測化療后患兒的情況，積極預防轉移外，更重要的是避免延誤診斷和治療的最佳時期，未來將開展的眼底篩查和圍產期RB基因監測則有望大大降低患兒的病死率。

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