眼眶黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū) B細(xì)胞淋巴瘤71例的臨床病理特征

唐麗娟，張文忻，高歡歡，陳淑霞，林健賢，李永平，張平

(中山大學(xué)中山眼科中心，中山大學(xué)眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

近年來，眼眶淋巴瘤的發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，其中黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(以下簡稱MALT淋巴瘤)的發(fā)病率增長尤為明 顯[1-2]。眼眶淋巴瘤是中老年人最常見的惡性眼眶腫瘤，約占眼眶腫瘤的55%，其中最常見的類型為MALT淋巴瘤，約占59%[3]。眼眶淋巴瘤中以男性和60歲左右老年人多見，雙眼發(fā)病者占全部患者的10%左右[4-5]。但眼眶MALT淋巴瘤雙眼發(fā)病率并未見相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)。本研究對雙眼MALT淋巴瘤的發(fā)病率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，并主要從病理方面著手去更深刻地認(rèn)識(shí)這一類型的淋巴瘤。眼眶MALT淋巴瘤臨床表現(xiàn)不典型，進(jìn)展緩慢，容易誤診和漏診，早期診斷并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煂Ρ静〉念A(yù)后至關(guān)重要。臨床上常用Ann Arbor分期[6]對此病進(jìn)行分期，并以此制訂合適的治療方案。本研究收集 71例眼眶MALT淋巴瘤患者的臨床、病理及影像資料進(jìn)行分析，以提高對本病的認(rèn)識(shí)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2020年1月至2020年12月中山大學(xué)中山眼科中心住院治療的71例眼眶MALT淋巴瘤患者的臨床相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)手術(shù)或活檢的眼部腫物，經(jīng)病理診斷為MALT淋巴瘤；2)病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)全身檢查及病史詢問，眼眶不是首發(fā)部位。

1.2 診斷方法

所有患者術(shù)前行常規(guī)眼科檢查，輔助眼眶計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。對術(shù)中切除的腫物進(jìn)行組織學(xué)改變及免疫表型檢查，全部病例行分化抗原簇(cluster of differentiate，CD)20、CD3、CD79a、CD5、B

細(xì)胞淋巴瘤因子2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)、Kappa、Lambda、CD21、CDl0、Cyclin D1、肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)及Ki-67標(biāo)記，對組織學(xué)改變不典型的20例病例行基因重排或/和染色體易位檢測等基因檢查。MALT淋巴瘤診斷依據(jù)：1)腫瘤由小至中等大小的淋巴樣細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞呈彌漫或片狀生長，細(xì)胞質(zhì)淡染，核小到中等、不規(guī)則，染色質(zhì)稍稀疏，核仁不明顯，部分細(xì)胞呈單核樣淋巴瘤細(xì)胞改變，部分病例可見漿細(xì)胞分化，呈片狀增生。2)免疫組織化學(xué)染色表現(xiàn)：CD20(+)、Bcl-2(+)及CD79a(+)，CD3散在(+)，CD5散在(+)，CD21[濾泡樹突狀細(xì)胞(follicular dendritic cell，F(xiàn)DC)網(wǎng)破壞]，Ki-67<30%，CD10(?)，Cyclin D1(?)，伴漿細(xì)胞分化的病例kappa與lambda的表達(dá)不對稱。3)基因重排或(和)染色體易位檢測等基因檢查，顯示為B細(xì)胞重排結(jié)果陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以平均值或最小和最大值表示；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

71 例患者中，男38 例(53.52%)，女33 例 (46.48%)；左側(cè)31 例(43.66%)，右側(cè)34 例(47.89%)，雙側(cè)6例(8.45%)；復(fù)發(fā)者4例(5.63%)。平均年齡55.7[中位59.2(23～84)]歲。平均病程3.2年[中位2.3年(3個(gè)月～15年)]。臨床表現(xiàn)主要為局部腫塊或/和輕度眼球活動(dòng)受限，腫物較大者可見眼球突出、上瞼下垂、異物感、復(fù)視及眼球活動(dòng)明顯受限等癥狀。本研究中，腫瘤呈彌漫性生長者22例(30.99%)，邊界不清，在眼球前后、肌錐內(nèi)外間隙彌漫生長；局限性生長者49例(69.01%)，其中邊界清楚孤立性生長者33例(46.48%)，邊界欠清不規(guī)則生長者38例(53.52%)，多位于眶前部，以外上方最常見，累及淚腺者 45例(63.38%)。6例雙眼發(fā)病患者經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)有全身淋巴瘤改變。

2.2 影像學(xué)特征

所有患者行CT或/和MRI 檢查，CT檢查可見病變部位呈中等密度的軟組織塊影，密度較均勻，未見明顯骨質(zhì)破壞。MRI檢查顯示腫物呈“鑄造樣”，未侵犯眼球內(nèi)結(jié)構(gòu)，信號(hào)均勻，T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)多呈中等信號(hào)，T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)多呈稍高或等信號(hào)(圖1)。

圖1 MALT淋巴瘤患者M(jìn)RI表現(xiàn)：眶上方可見軟組織影，T1WI病變呈中等信號(hào)，信號(hào)較均勻，呈“鑄造樣”，眼球內(nèi)未見侵犯Figure 1 Images of MALT lymphoma:the lesion located upper the orbits,T1WI image of MALT lymphoma showed isointensity signal and“casting”sign,no intraocular invasion was observed

2.3 病理學(xué)特征

眼眶MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤腫瘤組織切面呈灰白，質(zhì)地中等，與周圍組織界限較清，無明顯包膜(圖2)。組織病理檢查可見腫瘤由小至中等大小的淋巴樣細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞呈彌漫或片狀生長，細(xì)胞質(zhì)淡染，核小到中等、不規(guī)則，染色質(zhì)稍稀疏，核仁不明顯，部分細(xì)胞呈單核樣淋巴瘤細(xì)胞改變(圖2)，部分病例可見漿細(xì)胞分化(9/71，圖2)，呈片狀增生；部分病例中可見到腺上皮被瘤細(xì)胞侵蝕破壞，形成淋巴上皮病變。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：CD20(+)、Bcl-2(+)及CD79a(+)，CD3散在(+)，CD5散在(+)，CD21(FDC網(wǎng)破壞)，Ki-67<30%，CD10(?)，Cyclin D1(?)，伴漿細(xì)胞分化的病例kappa與lambda的表達(dá)不對稱(圖3)。其中，組織學(xué)改變不典型的20例病例均行基因重排或/和染色體易位檢測等基因檢查，結(jié)果顯示B細(xì)胞重排陽性。

圖2 眼眶MALT淋巴瘤的大體及HE染色表現(xiàn)Figure 2 The gross and HE staining manifestations of the orbital MALT lymphoma

圖3 眼眶MALT淋巴瘤免疫組組織化學(xué)結(jié)果顯示：CD20彌漫陽性，kappa及l(fā)ambda不對稱表達(dá)，Ki-67指數(shù)約10%陽性(×100)Figure 3 Immunohistochemistry results of orbital MALT lymphoma showed diffuse positive CD20,asymmetric expression of kappa and lambda,and about 10% positive Ki-67 index (×100)

3 討論

MALT淋巴瘤是最常見的眼眶淋巴瘤[7-8]，常見于中老年人，本研究中以男性多見，平均年齡為55.4歲。本病發(fā)病緩慢、病程為數(shù)月至數(shù)年不等，呈惰性表現(xiàn)，對放療敏感，較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，10年生存率高。多為單眼發(fā)病，本研究中65例為單眼，6例為雙眼。有研究[9]報(bào)道，鸚鵡熱衣原體感染和自身免疫因素可能是引起眼眶淋巴瘤的病因。對于MALT淋巴瘤病因的推測有很多，需要進(jìn)一步探討。腫瘤可發(fā)生于眶內(nèi)任何部位，多位于眶上部及眶前部，常累及淚腺[10]。本研究38例位于眶上方，20例位于眶前部，13例位于眼眶其它位置，累及淚腺者45例。早期一般無明顯癥狀，主要表現(xiàn)為局部腫塊或輕度眼球活動(dòng)受限，隨著腫物逐漸增大，可出現(xiàn)眼球突出、異物感、復(fù)視及眼球活動(dòng)嚴(yán)重受限等癥狀。眼眶淋巴瘤可為彌漫性病變也可為局限性病變，彌漫性病變多包繞眼球呈鑄形生長，一般不導(dǎo)致眼球、眼外肌及眶骨等解剖結(jié)構(gòu)的移位變形，不伴骨質(zhì)破壞。MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤在CT和MRI上常呈“鑄造樣”表現(xiàn)，不引起骨質(zhì)破壞，病程較長者可出現(xiàn)骨質(zhì)吸收變薄，罕見突破眼球壁向眼內(nèi)生長[10]。

眼眶MALT淋巴瘤為B細(xì)胞來源淋巴瘤，病理表現(xiàn)為瘤細(xì)胞呈彌漫或片狀生長；部分病例可見不規(guī)則或者萎縮的生發(fā)中心，中心外細(xì)胞為小至中等大小的淋巴細(xì)胞，部分病例可出現(xiàn)漿細(xì)胞分化，淋巴細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)淡染，部分區(qū)域可見細(xì)胞質(zhì)呈空泡狀改變，細(xì)胞呈單核樣改變，核不規(guī)則，核仁不明顯；一般可見散在的中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞樣的大細(xì)胞，不形成簇或片；部分可見腺上皮被瘤細(xì)胞侵蝕破壞，形成淋巴上皮病變。免疫表型分析在淋巴瘤的亞型診斷及鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。MALT淋巴瘤通常表達(dá)多種B細(xì)胞標(biāo)志物，如陽性表達(dá)CD20、CD79和Bcl-2等，而Cyclin D1、CD5和CD23則表達(dá)陰性。免疫球蛋白重鏈或輕鏈的限制性表達(dá)有助于區(qū)別良性淋巴細(xì)胞增生性病變及排除T細(xì)胞來源淋巴瘤。CD5及Cyclin D1陽性提示為套細(xì)胞淋巴瘤，CD10陽性則提示為濾泡性淋巴瘤。MALT淋巴瘤的Ki-67指數(shù)較低，10%～30%不等，提示瘤細(xì)胞增生活躍程度較低，屬于低度惡性腫瘤[11]，與本研究中的結(jié)果一致。伴漿細(xì)胞分化的病例通?？梢妅appa及l(fā)ambda的表達(dá)不對稱，故二者的單一性表達(dá)對診斷伴有漿細(xì)胞分化的淋巴瘤有重要的參考價(jià)值。某些表現(xiàn)不典型的病例在組織形態(tài)及免疫組織化學(xué)上難以鑒別，可應(yīng)用受體基因重排克隆性分析檢測病變組織的克隆性，對判斷病變良惡性有一定的幫助[8]。B細(xì)胞重排陽性提示為B細(xì)胞淋巴瘤，陰性則提示為良性病變，T細(xì)胞重排陽性則提示為T細(xì)胞來源淋巴瘤。

雖然MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤屬于低度惡性腫瘤，但有少數(shù)病例在數(shù)年后可向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，因此需要對MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行密切隨訪，警惕其向高度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化[12]。確診后行全身檢查，根據(jù)臨床分期、病理及基因檢測結(jié)果給予觀察、放射治療和/或化學(xué)治療。對于合并有全身病變的眼眶MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤患者需聯(lián)合化學(xué)治療和生物靶向治療。有研究[13]報(bào)道，手術(shù)局部切除及全部切除與MALT淋巴瘤的復(fù)發(fā)無明顯關(guān)聯(lián)。目前認(rèn)為放射治療有明顯療效，1A期患者局部放射治療后5年、10年生存率分別為96%和89.6%[14]。Olsen等[15]研究發(fā)現(xiàn)：MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤的10年無病生存率為92%。位于眼眶深部者、包繞眼球生長者可行部分切除，術(shù)后需進(jìn)行放射治 療[16-18]。一般采用30 Gy/3周的劑量就能取得較好的療效，沒有必要使用過高的照射劑量，以減輕不良反應(yīng)[14]。本研究4例患者為復(fù)發(fā)性的MALT淋巴瘤，但尚未見全身轉(zhuǎn)移。有研究[19]顯示：復(fù)發(fā)后可再行放射治療，仍可取得良好的效果。有研究[20]發(fā)現(xiàn)：單側(cè)和雙側(cè)眼眶MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤的復(fù)發(fā)率無差異。但Demirci等[21]行多因素分析發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)眼眶淋巴瘤患者更易進(jìn)展為全身淋巴瘤。本研究6例雙眼發(fā)病患者經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)有全身淋巴瘤改變。

綜上所述，眼眶MALT淋巴瘤是最常見的眼眶淋巴瘤，發(fā)病緩慢、呈惰性表現(xiàn)，正確分期和診斷對眼眶淋巴瘤的治療至關(guān)重要。在病理改變不典型時(shí)，MALT淋巴瘤的診斷不僅要依據(jù)臨床表現(xiàn)和組織學(xué)檢查，還需結(jié)合免疫組織化學(xué)及分子遺傳學(xué)檢測方法，以進(jìn)行鑒別診斷及基因分析等。原發(fā)于眼眶的MALT淋巴瘤預(yù)后較好，但其是有長期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的惰性淋巴瘤，少數(shù)可局部復(fù)發(fā)或多年后進(jìn)展為高級(jí)別淋巴瘤或全身淋巴瘤，建議對淋巴瘤患者進(jìn)行長期的系統(tǒng)性隨訪。

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