原發(fā)性眼附屬器MALT淋巴瘤的臨床類型與個體化治療

朱豫

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，河南省眼科醫(yī)院，鄭州 450052)

眼部淋巴增殖性病變有三種基本類型，即淋巴瘤、非典型性淋巴組織增生和反應(yīng)性淋巴組織增生[1]。反應(yīng)性淋巴組織增生認(rèn)為是炎癥性病變，可根據(jù)組織細(xì)胞學(xué)特征、免疫組織化學(xué)和分子克隆技術(shù)與淋巴瘤相鑒別，非典型性淋巴細(xì)胞增生是介于兩者之間的過度類型[2]。原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤(primary ocular adnexal lymphoma，POAL)可為B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞起源，但以B細(xì)胞為主占所有POAL90%以上[3]。在B細(xì)胞起源的POAL中，又以黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosaassociated lymphoid tissue lymphomas，MALT)淋巴瘤為最多、其次是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和漿細(xì)胞淋巴瘤。歐美國家報道，原發(fā)性眼附屬器MALT淋巴瘤(primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，POAML)占所有POAL的35%～80%，而在中國、韓國和日本，MALT淋巴瘤占POAL的80%～90%，是POAL的最常見病理類型[2-5]。本文主要就POAML原發(fā)部位、臨床類型和臨床表現(xiàn)特征、影像學(xué)特征，以及診斷程序和個體化治療進(jìn)行討論。

1 原發(fā)性眼附屬器MALT 淋巴瘤起源部位

解剖和組織學(xué)上，眼瞼、結(jié)膜、淚囊、眶隔前淚腺組織有淋巴管和淋巴組織，而眶內(nèi)并無淋巴組織結(jié)構(gòu)[6]。一般認(rèn)為，眼附屬器淋巴瘤的發(fā)病與感染和免疫反應(yīng)有關(guān)，常見的感染因素包括衣原體、病毒等[7]。原發(fā)于眶內(nèi)的淋巴瘤，一般認(rèn)為是眶內(nèi)慢性炎癥，淋巴細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步發(fā)展而成[8]。

但就目前報道來看，POAL可發(fā)生于眼瞼、結(jié)膜、淚腺、淚囊、眶軟組織和眼外肌[8]。POAML的主要臨床表現(xiàn)是不斷增大的腫塊、眼球突出和腫脹。根據(jù)原發(fā)部位不同，早期有一些部位特異性表現(xiàn)。

2 POAML 原發(fā)部位和臨床類型

文獻(xiàn)[8-10]報道，POAML好發(fā)部位依次是眼眶44%～46%、結(jié)膜26%、淚腺21%～29%和眼瞼8%～9%，少數(shù)可原發(fā)于眼外肌和淚囊區(qū)。根據(jù)POAML的不同起源部位，其早、中期臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，可分為如下臨床類型。而隨著病變蔓延，可使眼眶較大范圍受累，不能分辨起源部位。

2.1 眼瞼型

原發(fā)于眶隔前組織的眼瞼淋巴瘤少見。一般為中老年人，表現(xiàn)為無痛性眼瞼腫脹和腫塊，病變可為結(jié)節(jié)狀、條索狀或眼瞼彌漫增厚，可出現(xiàn)在上瞼、下瞼或上下瞼同時發(fā)生(圖1)，以上瞼多見[11-12]，可為單個或多個病灶，亦可雙眼同時或先后發(fā)生。影像學(xué)檢查多可發(fā)現(xiàn)眼瞼彌漫性增厚、或條形及團(tuán)塊狀病變。眼瞼型MALT淋巴瘤合并眼外淋巴瘤的發(fā)生率最高，故預(yù)后較差[11,13]。

圖1 眼瞼原發(fā)性 MALT 淋巴瘤增強(qiáng) MRIFigure 1 Enhanced MRI of primary MALT lymphoma of eyelid

2.2 結(jié)膜型

結(jié)膜MALT淋巴瘤較為多見，占眼附屬器淋巴瘤的25%～30%[14-16]。發(fā)病年齡較其他類型更為年輕，平均40歲左右，女性約為男性的2倍。病變部位均位于眼表，可為單眼和雙眼，雙眼約占25%～40%[14-16]。病變可局限于球結(jié)膜某一部位，亦可涉及穹窿結(jié)膜、瞼結(jié)膜和淚阜結(jié)膜。此型合并全身或眼外病變發(fā)生率最低，預(yù)后最好[11-16]。

患者早期僅有異物感和干澀感。結(jié)膜型病變早中期表現(xiàn)可分三個亞型：球結(jié)膜局限型、球結(jié)膜彌漫浸潤型、穹窿或/和淚阜結(jié)膜彌漫浸潤型。

球結(jié)膜局限型多可見球結(jié)膜下“鮮紅色”或“鮭魚樣”隆起病變(圖2A)，可伴有眼瞼輕度腫脹，病變向后蔓延可涉及肌止點(diǎn)和眼外肌，位于眼球上部者可有不同程度上瞼下垂。結(jié)膜局限型影像學(xué)表現(xiàn)為局部眼瞼和結(jié)膜增厚，病變緊貼眼前部鞏膜，在矢狀位上可呈三角形或“淚滴狀”。

球結(jié)膜彌漫病變型，多見于眼球上部，可見球結(jié)膜彌漫浸潤增厚，病變包繞眼球前部并可向后蔓延(圖2B)。

穹窿和淚阜結(jié)膜彌漫浸潤型，病變以穹窿結(jié)膜增厚為主、可涉及球結(jié)膜、瞼結(jié)膜以及淚阜(圖2C)。

圖2 結(jié)膜原發(fā)性 MALT 淋巴瘤外觀像Figure 2 Primary MALT lymphoma of the conjunctiva

2.3 淚腺型

原發(fā)于淚腺的MALT淋巴瘤，可一側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，約15%為雙側(cè)[3-5,13,17-18]。患者臨床表現(xiàn)是上瞼外側(cè)腫脹隆起，上瞼中外側(cè)觸及質(zhì)地柔軟腫大的淚腺。影像學(xué)表現(xiàn)為淚腺炎癥樣腫大，范圍多以外直肌及上直肌為界，較少突破肌錐內(nèi)間隙，病變在軸位上呈“杏仁樣”(圖3A)，冠狀位上呈“月牙形或半月形”改變(圖3B)。

圖3 淚腺區(qū)原發(fā)性 MALT淋巴瘤MRIFigure 3 MRI shows the primary MALT lymphoma of lacrimal gland

部分患者可合并耳前和頜下淋巴結(jié)腫大，亦可合并血清IgG4升高。

2.4 淚囊型

原發(fā)于淚囊和鼻淚管的淋巴瘤罕見，最常見的病理類型為MALT淋巴瘤和彌漫大B淋巴瘤。常見癥狀是溢淚、淚囊區(qū)腫脹、淚囊區(qū)腫塊和淚囊炎癥；體征是淚囊區(qū)可觸及腫塊和沖洗顯示淚囊阻塞[19-20]。CT顯示淚囊區(qū)或/和鼻淚管高密度占位、合并鼻淚管擴(kuò)張增粗；MRI顯示淚囊和鼻淚管病變T1WI和T2WI均為等信號(圖4)。

圖4 淚囊和鼻淚管原發(fā)性MALT淋巴瘤的MRI表現(xiàn)Figure 4 MRI findings of Primary MALT lymphoma in the dacryocyst and duct

原發(fā)性淚道MALT淋巴瘤亦可見于兒童[21]，臨床應(yīng)予重視。

2.5 原發(fā)眼肌型

原發(fā)于眼外肌的MALT淋巴瘤少見[22]，早期即可出現(xiàn)復(fù)視和上瞼下垂，繼之出現(xiàn)眼球突出或移位，檢查可見眼瞼輕度腫脹、受累肌止點(diǎn)處結(jié)膜充血肥厚、眼球和眼瞼運(yùn)動受限。影像學(xué)檢查受累眼外肌多為全長彌漫肥厚。眼肌型MALT淋巴瘤可見于各條眼外肌，但以上直肌和提上瞼肌受累多見(圖5)。

圖5 原發(fā)性眼外肌型MALT淋巴瘤Figure 5 Primary MALT lymphoma of the extraocular muscle

眼眶型MALT淋巴瘤可累及單條或多條眼外肌，應(yīng)與原發(fā)眼肌型病變區(qū)別[22-23]。

2.6 眼眶型

眼眶型MALT淋巴瘤原發(fā)于眶內(nèi)非特定部位。根據(jù)臨床檢查時病變范圍可分為眶前部型、眼球周圍型、眶后部型和眼眶彌漫浸潤幾個亞型。文獻(xiàn)[3-5,24-26]報道：眼眶型以發(fā)生在眶上半部為多，下半部較少；眼眶型的共性臨床表現(xiàn)特征為眼球突出、眼球移位和復(fù)視，眶前部者可觸及腫物、后部者可有眶壓和球后阻力增高；部分患者可有眼球運(yùn)動障礙和視力下降；影像學(xué)表現(xiàn)多為邊界不清的鑄造樣改變，少數(shù)可為邊界清楚的局限性病變，亦可包繞眼球生長，可蔓延至肌錐內(nèi)外，但較少引起眶壁病變[24-26]。

眼眶前段型：病變起源于眼球周圍間隙、深度尚未超過眼球后極部、未進(jìn)入肌錐內(nèi)、不包繞眼球后極部的病變。患者早期可有眼瞼腫脹，部分患者有可見局限性眼瞼隆起，并可于眼瞼或眶前部觸及條形或結(jié)節(jié)狀病變。影像學(xué)表現(xiàn)為眼球周圍邊界清楚的局限性腫物、或與眼球壁前中部呈“鑄造狀”彌漫性浸潤病變，可累及眼外肌(圖6A)。

眼球周圍型：在眶前部型的基礎(chǔ)上，病變向后包繞眼球后極部，可涉及多條眼外肌，故有眼瞼腫脹、眼球突出、眼球移位，眼球運(yùn)動受限和復(fù)視等。影像學(xué)可見眼球周圍以及包繞眼球后極部的占位病變(圖6B)。

眼眶后段型：起源于眼球后肌錐內(nèi)外的病變，臨床表現(xiàn)以眼球突出和球后阻力增高為主，影像學(xué)特征是眼球后部或肌錐內(nèi)外“鑄造樣”病變(圖6C)。

眶彌漫浸潤型：涉及眼瞼、眼球周圍以及球后肌錐內(nèi)外的彌漫性占位病變，可以是眼附屬器淋巴瘤任一類型的晚期彌漫浸潤(圖6D)。此型多有眼球明顯突出和移位、眼球運(yùn)動受限、視力可受影響、并可涉及淚器。眶彌漫浸潤型淋巴瘤合并全身病變的概率增高。

圖6 眼眶MALT淋巴瘤的亞型Figure 6 Subtypes of orbital MALT lymphoma

3 原發(fā)性眼附屬器MALT淋巴瘤的影像學(xué)特征

MALT淋巴瘤可為彌漫浸潤、亦可為邊界清楚的占位病變，除結(jié)膜型病變可直接看到病變范圍外，大多數(shù)患者需要影像診斷明確病變范圍。常用的影像學(xué)診斷方法包括CT、MRI和超聲。

3.1 CT 檢查

眼眶CT軸位、冠狀位和矢狀位成像，可以從3個層面顯示病變涉及的范圍和大小。POAML在眼眶軟組織窗位上是CT值為50～56 Hu的高密度病變，多呈匍匐鑄造樣生長[24]。

3.2 MRI 檢查

MRI是影像學(xué)檢查POAML的金標(biāo)準(zhǔn)，特征是T1WI為中等信號并可中度強(qiáng)化、T2WI中等或中等偏高信號[24-26]。病程較長、病變內(nèi)部有纖維化者，T1WI和T2WI均可為中等偏低信號。

3.3 超聲檢查

POAML在B型超聲上多為極低回聲病變，部分患者內(nèi)部回聲可欠均勻。彩色多普勒超聲(color Doppler flow imaging，CDFI)部分有豐富血流信號、部分僅見少許血流信號[26]。

具備以上影像學(xué)特征的眶區(qū)占位病變，應(yīng)進(jìn)行病理學(xué)檢查。

4 POAML 的病理學(xué)診斷

無論何種類型的眼眶占位病變，最終確診均需病理學(xué)檢查，尤其是淋巴瘤。POAML由于臨床和影像學(xué)均無明顯的特異性表現(xiàn)，故確診至少需要病理和免疫組織化學(xué)，部分患者需要分子克隆檢查[27-28]。

4.1 組織病理學(xué)檢查

MALT淋巴瘤的大體病理改變是魚肉樣病變；光學(xué)顯微鏡下為彌漫性小淋巴細(xì)胞浸潤。主要特征是：中心細(xì)胞樣、小淋巴細(xì)胞樣、單核樣細(xì)胞在濾泡邊緣區(qū)向外彌漫增生，形成“邊緣區(qū)細(xì)胞”，細(xì)胞異形性明顯；正常的淋巴濾泡中有淋巴瘤細(xì)胞侵入或生發(fā)中心萎縮，中心細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤，形成“濾泡植入”；3個及以上的淋巴瘤細(xì)胞浸潤至上皮內(nèi)，上皮細(xì)胞被破壞、發(fā)生嗜酸性變，形成“淋巴上皮病變”[27-30]。

4.2 免疫組織化學(xué)檢查

POAML免疫組織化學(xué)特征是[28-30]：CD20+、CD79a+；CD3、CD5、CD10、CD23、Bcl-6和CyclinD1(-)；Ki-67+，5%～10%。

4.3 分子病理

MALT淋巴瘤的IgH基因單克隆性重排陽性率在60%以上[28-29]，陽性者可以確定為MALT淋巴瘤。

5 全身排查

所有眼部首發(fā)占位病變患者，病檢確定為MALT淋巴瘤，均應(yīng)到血液科和淋巴瘤專進(jìn)行全面檢查，是否為繼發(fā)病變或合并病變。

排查內(nèi)容：全身表淺淋巴結(jié)檢查；血常規(guī)、淋巴細(xì)胞亞群、血清乳酸脫氫酶和β微球蛋白檢查；胸腹部CT和骨髓檢查[8,9,31]。近期有報道PETCT檢查對有無全身其他病灶存在有重要價值[32]。

如以上檢查排除全身病變存在，可診斷為POAML，以局部治療為主。如果是全身病的一部分，則應(yīng)當(dāng)在淋巴腫瘤專科或血液科全身治療為主。

6 POAML 的臨床分型分期與個體化治療

POAML的治療，目前尚無指南和共識。一般認(rèn)為，MALT淋巴瘤是一種惰性腫瘤，惡性程度較低。根據(jù)AnnArbor分期，僅局限于眼附屬器的淋巴瘤均屬于IE期。IE期POAML臨床分型的意義，在于進(jìn)行個體化治療。

一般認(rèn)為，POAML局部放射治療有最好的(100%)控制率，復(fù)發(fā)率不超過15%。但有較多的并發(fā)癥，包括早期的眼表刺激癥狀，晚期的白內(nèi)障、干眼綜合征、干眼所致的角膜潰瘍、眶脂肪萎縮、視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜缺血性病變和新生血管性青光眼[13,33-37]。化療常用CHOP方案，但不良反應(yīng)較多，效果不確定，認(rèn)為化療無效者還可行放射治療[38-39]。

局部注射利妥昔單抗治療眼瞼型、結(jié)膜型、淚腺型、眶前部型和眼球周圍型淋巴瘤顯示出良好的治療效果[40-42]，但有待于進(jìn)一步和大范圍的應(yīng)用觀察，不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率也需要長期觀察。局部注射治療的方法是利妥昔單抗局部浸潤注射到腫瘤區(qū)域，1～3周注射1次，直至病變消失。優(yōu)點(diǎn)是簡便易行、用藥量小、可有效控制局部病變，且沒有放療的并發(fā)癥。

建議針對不同部位和范圍的POAML，進(jìn)行個體化治療。眼眶起源MALT淋巴瘤的進(jìn)一步分型，也是為了個體化治療。認(rèn)為在個體化治療方案中：眼瞼型、結(jié)膜型、淚腺型、淚囊型、眶前部型可以大部分切除腫瘤病變，殘余病變可以采用局部注射利妥昔單抗或局部放療來治療；眼球周圍型、眼眶彌漫浸潤型可部分切除病變，剩余部分可采用放射治療或/和局部注射利妥昔單抗治療；眼肌型、眶后段型病變，由于涉及眼外肌、眶內(nèi)重要血管和神經(jīng)，不能進(jìn)行病變切除，建議病檢確診后，給予放療、局部注射利妥昔單抗、必要時加用免疫化療。

7 POAML 隨訪觀察

由于POAML治療局部控制后，可能局部復(fù)發(fā)，也可能出現(xiàn)眼外病變，以及轉(zhuǎn)化為其他類型淋巴瘤，故需要長期隨訪觀察[13,37]。

隨訪時除局部檢查外，需要全身指標(biāo)檢測，一般2年內(nèi)3個月一次，2年后6個月一次。

眼部檢查包括雙眼突度測量、眼位和眼球運(yùn)動情況、觸診有無新發(fā)腫塊、眶壓和球后阻力等；CT或MRI檢查眼球周圍或眶后段有無新發(fā)病變，近期6個月一次，遠(yuǎn)期每年一次。

全身檢測包括耳前、耳后、頜下和頸部淋巴結(jié)以及全身表淺淋巴結(jié)有無腫大；血清乳酸脫氫酶和β微球蛋白水平有無增高(二者均為非特異性指標(biāo)，但全身有淋巴瘤活動性病變者會有明顯升高)；懷疑全身病變者應(yīng)進(jìn)行PET-CT檢查，以及血液科或淋巴瘤專科會診。

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