多巴絲肼治療難治性抑郁癥的療效觀察

童春南 呂望強(qiáng) 吳恩輝 史冊(cè) 陳筱萍

抑郁癥（MDD）是一種以持久的情緒低落，興趣減退，疲勞乏力感體驗(yàn)為臨床表現(xiàn)的常見精神障礙。其中臨床上約20%～30%抑郁癥患者經(jīng)>2種抗抑郁藥物6周以上的治療依然無(wú)效，稱之為難治性抑郁癥（TRD）［1］。與普通MDD 患者相比，TRD 患者的生活質(zhì)量，工作學(xué)習(xí)能力受損更嚴(yán)重，疾病治療負(fù)擔(dān)及對(duì)家庭、社會(huì)造成的危害也更多。在TRD 治療中，添加增效劑治療已經(jīng)在臨床中達(dá)成共識(shí)。本文探討多巴絲肼（美多芭）作為增效劑治療TRD 患者的療效，及不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年1 月至6 月本院TRD 患者90 例。TRD 診斷符合國(guó)際疾病分類第10 版（ICD-10）或DSM-5 抑郁發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)，并用≥2 種不同抗抑郁藥經(jīng)足劑量（參照血藥濃度）、足療程（≥6 周）治療仍無(wú)效或收效甚微者［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲；②符合ICD-10 或DSM-5 抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）減分>20%［1］；④HAMD-17 入組評(píng)分≥18 分；⑤自愿參與并接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重軀體疾病；②既往出現(xiàn)躁狂發(fā)作；③入組前1 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）治療；④入組前2 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)長(zhǎng)效精神阻滯劑治療；⑤正在接受激素類藥物治療；⑥孕婦或哺乳期女性患者；⑦未采取有效避孕措施的育齡女性患者。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 90 例患者隨機(jī)分為3組，在原有抗抑郁治療方案基礎(chǔ)上分別增加美多芭250 mg/d，375 mg/d，500 mg/d 治療。于第2、4、8、24、48 周末進(jìn)行門診隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 采用HAMD-17 項(xiàng)［3］進(jìn)行療效評(píng)估。采用Likert 5 級(jí)評(píng)分法（0=無(wú)，1=輕度，2=中度，3=度，4=極重度），總分≤7 分為正常，8～17 分為輕度抑郁，18～<24 分為中度抑郁，≥24 分為重度抑郁。具有較好的信度與效度，評(píng)定員之間的信度系數(shù)r 為0.88～0.99。以HAMD 減分率作為判斷治療是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，減分率<50%為治療無(wú)效，減分率≥50%為治療有效，治療后HAMD ≤7 分作為緩解的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)：使用藥物不良反應(yīng)評(píng)定量表（TESS）評(píng)估藥物不良反應(yīng)。TESS 是常用全面評(píng)價(jià)精神科藥物副作用的工具，分行為毒性，化驗(yàn)異常，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)，植物神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，其他項(xiàng)目共33 個(gè)條目，0～4 級(jí)評(píng)分，分值越高不良反應(yīng)越大。

1.4 質(zhì)量控制 在各訪視點(diǎn)，2 名經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)定操作培訓(xùn)并考核合格、但不知患者服藥劑量的精神科主治醫(yī)師進(jìn)行患者HAMD-17 項(xiàng)與藥物不良反應(yīng)評(píng)定量表（TESS）的評(píng)估，兩者評(píng)定一致性Kappa>0.8。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用易侕軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（）表示，計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間一般資料以及不良反應(yīng)對(duì)比使用方差分析，卡方檢驗(yàn)或Fisher's 檢驗(yàn)。使用重復(fù)測(cè)量隨機(jī)效應(yīng)模型分析不同劑量分組間不同時(shí)段治療效果的差異（包括HAMD 評(píng)分，治療有效率以及緩解率）。以治療24 周有效率為結(jié)局變量，使用多元回歸分析，確定不同劑量對(duì)治療效果的獨(dú)立作用。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 見表1。

表1 3組患者一般資料比較［n（%）］

2.2 3組不同時(shí)間段HAMD 評(píng)分比較 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，各組HAMD 評(píng)分均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，其中375 mg組與500 mg組下降速度更快。見圖1、表2。

圖1 3組HAMD評(píng)分隨治療時(shí)間變化趨勢(shì)圖

表2 隨機(jī)（截距）效應(yīng)模型分析時(shí)間-分組因素對(duì)HAMD評(píng)分的交互作用

表2 （續(xù)）

2.3 3組不同時(shí)間段有效率比較 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，各組有效率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其中375 mg/d組與500 mg/d組上升速度更明顯。見圖2、表3。

圖2 3組治療有效率隨治療時(shí)間變化趨勢(shì)圖

表3 隨機(jī)（截距）效應(yīng)模型分析時(shí)間-分組因素對(duì)有效率的交互作用

2.4 3組不同時(shí)間段緩解率比較 治療初期各組均未出現(xiàn)緩解病例。治療8 周后，375 mg/d組；500 mg組/d 開始出現(xiàn)緩解病例，而后緩解率呈明顯上升趨勢(shì)。

圖3 3組緩解率隨治療時(shí)間變化趨勢(shì)圖

表4 隨機(jī)（截距）效應(yīng)模型分析時(shí)間-分組因素對(duì)緩解率的交互作用

2.5 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表5 3組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

2.6 24 周治療有效率影響因素分析 見表6。

表6 24周治療有效率影響因素分析

2.7 3組不同治療劑量與24 周治療有效率的多元回歸分析 見表7。

表7 3組不同治療劑量與24周治療有效率的多元回歸分析

3 討論

對(duì)于TRD 的治療，目前主要臨床策略有［4-5］：增加原抗抑郁藥物劑量，換用另一種抗抑郁藥物，聯(lián)合治療，無(wú)抽搐電休克治療（MECT），重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療，深部腦刺激（DBS），迷走神經(jīng)刺激（VNS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）及心理治療等。以上治療雖然在一定程度上可以改善抑郁癥狀，但仍難達(dá)到理想的效果，多藥物聯(lián)合治療更易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，而物理治療操作不便，遠(yuǎn)期效果不佳，費(fèi)用昂貴，不宜推廣。李靜等［6］研究TRD 患者優(yōu)化治療方案治療第6 周末，難治性抑郁癥組僅58.87%有效。

ROGOZ 等［7］報(bào)道DA 釋放水平增加能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) DA 與兒茶酚胺的作用，從而可以改善抑郁癥狀。其中抑郁癥中的快感缺失是抑郁癥狀遷延不愈的一大原因，而快感缺失與DA 水平下降呈相關(guān)性。多巴絲肼可以快速通過(guò)血腦屏障，有利于患者腦基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺的生長(zhǎng)，同時(shí)能提高患者大腦內(nèi)多巴胺的含量。研究［8-9］表明，大腦內(nèi)多巴胺含量的提升具有降低內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6 水平，提高IL-10 等作用，可緩解炎癥反應(yīng)［10］、對(duì)抗氧化應(yīng)激，進(jìn)而對(duì)腦神經(jīng)功能起保護(hù)性作用，這些機(jī)制可能與改善抑郁癥狀相關(guān)。

本資料結(jié)果顯示，治療8 周前各組均未出現(xiàn)緩解病例。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，250 mg/d組仍未出現(xiàn)治療有效病例，但375 mg/d組與500 mg/d組開始出現(xiàn)緩解病例，并呈明顯上升趨勢(shì)，且有效率增加明顯優(yōu)于250 mg/d組。治療后第24 周患者療效為結(jié)局指標(biāo)，調(diào)整性別，學(xué)歷，病程，家族史，最長(zhǎng)連續(xù)服藥時(shí)間等因素后，相比250 mg/d組，375 mg/d組比500 mg/d組療效更滿意。另外療效與患者治療不足，連續(xù)服藥時(shí)間，服藥依從性緊密相關(guān)，表明治療時(shí)間是TRD 改善的重要因素之一。作者認(rèn)為雖然抗抑郁藥對(duì)遞質(zhì)再攝取的抑制作用是立即發(fā)生的，但降低受體的的敏感性和減少受體數(shù)量是滯后的，這也是抗抑郁藥起效需要相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的原因之一，同時(shí)也推測(cè)TRD 患者的受體下調(diào)的閾值較高，耗時(shí)更長(zhǎng)。

國(guó)內(nèi)研究顯示負(fù)性事件，低社會(huì)支持，付費(fèi)方式，對(duì)藥物了解程度，病恥感［11］以及既往抑郁癥發(fā)作次數(shù)，病程遷延，起病更早，文化水平更低，低血清FT3 水平［12］均是TRD 療效不佳的危險(xiǎn)因素。本資料中，病程與家族史為治療后第24 周患者療效的可能影響因素。病程越長(zhǎng)，治療效果越差；有家族史患者療效比無(wú)家族史的患者差。總之，美多芭作為增效劑治療TRD 具有較好的療效，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。