乳腺囊內乳頭狀癌臨床病理及預后分析

羅華 何俊玲 楊歐歐 藍天 蘇昆侖 楊慧芬 詹晨妮 何佳煒 徐海濱 胡祖健*

乳腺囊內乳頭狀癌（IPC）也稱包被性乳頭狀癌（EPC），表現為囊性擴張導管內形成纖維血管軸心的乳頭狀結構，腫瘤周圍有厚的纖維囊壁包被，界限清楚［1］。與普通乳頭狀癌不同，IPC 具有獨特的臨床特征，好發于老年女性，也偶有老年男性發病，以乳房腫塊或乳頭溢血為主要臨床表現，是一種低級別惡性腫瘤［2］。本文回顧性分析15 例IPC 患者的臨床資料及隨訪結果，并隨機選取同期手術并經病理確診的45 例浸潤性導管癌（IDC），比較其臨床病理特征及預后，以提高對本病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007 年1 月至2017 年12月本院手術治療的乳腺囊內乳頭狀癌（IPC組）15 例，按1∶3比例隨機選取同期手術治療的乳腺浸潤性導管癌（IDC組）45 例，均經手術病理確診。排除新輔助治療和初診IV 期患者。收集患者年齡，性別，超聲表現，乳腺X 線表現，手術方式，病灶大小，腋窩淋巴結轉移，分子分型，無復發生存率等資料。

1.2 方法 所有患者術前均行乳腺B 超和乳腺X 線攝影檢查，其中1 例IPC 患者行超聲造影檢查；3 例IPC行乳腺磁共振檢查。所有標本石蠟包埋，連續切片（4 μm 厚），HE 染色，免疫組織化學染色采用EnVision法。雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）判斷標準參照CSAP 指南［3］，以1%為陽性界值；≥1%的腫瘤細胞核染色判斷為陽性；在有陽性內參對照的情況下，<1%的腫瘤細胞核染色為陰性；免疫組化人表皮生長因子受體（Her-2）（0 或+）為Her-2 陰性，Her-2+++為Her-2 陽性；Her-2++為不確定，進一步FISH 檢測，如有擴增判斷為Her-2 陽性；Ki-67 以>14%作為Ki-67高表達界值［4］。

1.3 治療方法 乳房手術方式包括單純乳房切除或保乳手術，腋窩手術方式包括前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃；保乳患者常規行放射治療；15 例IPC 患者均未行化療，IDC組患者根據NCCN 診治指南，結合患者年齡、TNM 分期和分子分型制定輔助治療方案；如ER和/或PR 陽性，則行內分泌治療，藥物包括他莫昔芬和芳香化酶抑制劑。

1.4 隨訪 采用門診復查、電話隨訪相結合的方式。術后2 年內隨訪1 次/3 個月，3～5 年內隨訪1 次/6 個月，5 年后隨訪1 次/年。包括B 超（乳房、腋窩、鎖骨上淋巴結、肝臟），每年復查胸部CT 和對側乳腺X 線攝影檢查。

1.5 統計學方法 應用R 4.0.3 軟件。計數資料比較采用卡方檢驗及Fisher 精確檢驗，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線、對數秩（Log-rank）檢驗進行生存分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 見表1。

表1 囊內乳頭狀癌與浸潤性導管癌臨床病理特征比較

2.2 兩組患者的超聲特征比較 所有患者均行超聲檢查，15 例IPC 常規超聲均顯示占位性病變，40%為囊實混合性病變（見圖1A）；60%為低回聲改變（見圖1B）；93.3%IPC 超聲均顯示邊界清楚腫塊，66.7%表現為形態規則，多為橢圓形，33.3%形態不規則；US-BIRADS 評分為3 類2 例，4a 類11 例，4b 類2 例。其中1例男性IPC 病例行超聲造影檢查，超聲造影顯示（見圖1C）：經靜脈注射微泡聲學造影劑SonoVue 3.6 mL，目測第12S 進入，第21S 達峰值，第30S 開始廓清，呈快進、慢出、彌漫性、不均勻性高增強（液性區域呈充盈缺損，實性區域呈高增強，界限清晰），增強范圍與二維灰階面積相仿，形態規則，邊緣尚光整，周圍可見3～4支首先增強的滋養血流。本例常規超聲US-BI-RADS評分為4A，造影后評分為US-BI-RADS 4C。而IDC組患者均表現為低回聲占位，形態多不規則，無囊實混合回聲表現；26.7%IPC 超聲均顯示邊界清楚腫塊，73.3%顯示病灶邊界不清。

圖1 超聲影像圖

2.3 兩組患者乳腺X 線特征比較 所有患者均行乳腺鉬靶檢查，15 例IPC 患者中，除1 例鉬靶未見異常改變，93.3%表現為邊界清楚的類圓形或卵圓形高密度影（見圖2），20%伴鈣化；BI-RADS 評分為2 類1 例，4A 類7 例，4B 類4 例，4C 類2 例。IDC組患者多表現為邊界模糊的高密度影，其中28.9%伴鈣化。

圖2 鉬靶頭足位（A）和內外斜位（B）示右乳類圓形腫塊，邊界清

2.4 IPC組患者磁共振表現 3 例IPC 行乳腺磁共振檢查，1 例表現為類圓形腫塊影伴毛刺，T1WI 呈稍高信號，T2WI 呈高信號，其內見乳頭狀低信號（見圖3）；增強后病灶明顯強化，時間強度曲線呈流出型改變，BI-RADS 評分4B；1 例表現為乳暈后方卵圓形腫塊影，T1WI 呈等低信號，T2WI 呈高信號；增強后病灶早期明顯強化，時間強度曲線呈平臺型改變，BI-RADS 4B；1 例表現為T1WI 高信號，T2WI 高信號，病灶邊緣、分隔及內部結節明顯強化，時間強度曲線呈流出型改變，BI-RADS 4C。

圖3 MRI示左乳類圓形腫塊影伴毛刺，T1WI呈稍高信號（A），T2WI呈高信號（B），其內見乳頭狀低信號，增強后病灶明顯強化

2.5 病理學檢查 15 例IPC 中，8 例為單純性IPC（見圖4A-C），1 例IPC 伴導管內癌（見圖4D-F），6 例IPC伴浸潤性癌（見圖4G-I）。IPC組腫塊平均直徑20.5 mm，IDC 腫塊平均直徑20.2 mm。15 例IPC 中，僅1 例IPC伴浸潤癌腋窩淋巴結有轉移，IPC組腋窩淋巴結轉移（6.7%）明顯低于IDC組（40%）（P=0.023）。免疫組化：13 例IPC 腫瘤細胞ER 陽性表達，12 例IPC 腫瘤細胞PR 陽性表達，2 例ER、PR 均陰性；Her-2 均為陰性；66.7%Ki-67 低表達。IPC組和IDC組患者luminal 型、三陰型、Her-2 過表達型分別為86.7%、13.3%、0.0%和57.8%、24.4%、17.8%。

圖4 A～C.單純IPC，A.HE×4，B.HE×10，C.HE×40；D～F.IPC伴導管內癌，D.IPC成分，HE×4，E.IPC成分，HE×10，F.導管內癌成分；HE×10；G-I.IPC伴浸潤性癌，G.IPC成分，HE×4，H.IPC成分，HE×10，I.浸潤性癌成分，HE×10

2.6 治療 15 例IPC 患者均先行腫塊切除活檢，術中冷凍切片病理提示：6 例為乳頭狀癌，9 例為導管內乳頭狀腫瘤或乳頭狀腫瘤。IPC組和IDC組患者行乳房切除和保乳手術比例分別為80%、20%和91.1%、8.9%；IPC組13 例雌激素受體陽性患者，除1 例男性患者因高齡未行內分泌治療，其余12 例均術后他莫昔芬或芳香化酶抑制劑內分泌治療5 年；所有IPC組患者未行化療。

2.7 隨訪 所有患者均有完整隨訪結果，隨訪時間20～96 個月，中位隨訪63 個月，IPC組患者無復發生存率93.3%，IDC組無復發生存率82.2%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）（見圖5）。

圖5 囊內乳頭狀癌和浸潤性導管癌患者的無復發生存曲線

3 討論

乳腺IPC 發病占乳腺癌的1%～2%［1］，好發于絕經后女性，GRABOWSKI 等［1］報道917 例IPC，女性占96.5%，平均發病年齡69.5 歲。IPC 臨床多可觸及逐漸增大的腫塊，且腫塊多位于乳頭后方或乳暈旁，伴或不伴乳頭溢液。本組IPC 患者平均發病年齡為64.5 歲，男性患者比女性患者發病年齡約大15 歲。本組IPC 發病占同期新發乳腺癌的1.2%，11 例為女性，占同期女性乳腺癌0.8%，4 例男性占同期男性乳腺癌的30.7%，男性占所有IPC 患者的26.7%，高于國外文獻報道的3%～25%［1］。本組中，13 例臨床可觸及邊界清楚腫塊，12 例病灶位于乳暈后方或距離乳頭<2 cm。

IPC 鉬靶表現無特異性，常表現為邊界清晰的類圓形或分葉狀高密度影［5］。超聲表現多為邊界較清楚的囊實混合或低回聲病灶，伴或不伴鈣化，典型超聲表現為囊壁上伴乳頭狀附壁突起結節的囊實混合回聲，伴后方回聲增強［6］。本組6 例為囊實混合性病變，其余9 例為低回聲結節，邊界清楚，本組86.7%的患者 US-BIRADS 分類為3 類或4A 類，提示此類疾病影像學檢查易誤診為乳腺纖維腺瘤或導管內乳頭狀瘤等良性病變。以上臨床特征提示對位于乳暈周圍的可觸及邊界清楚腫塊的老年患者，結合囊實混合或低回聲超聲表現，需考慮囊內乳頭狀癌可能。

乳腺癌主要超聲造影增強特征表現為快進、高增強為主、增強后腫塊邊界不清、范圍擴大及內部充盈缺損等特征［7-8］。國內外文獻無IPC 超聲造影的病例報道，作者曾首次報道1 例男性IPC 超聲造影表現［9］，表現為快進、慢出、彌漫性、不均勻性高增強，增強范圍與二維灰階面積相仿，形態規則，邊緣尚光整，周圍可見滋養血流。因此作者認為不均勻性快進高增強、增強后病灶邊界清晰、增強范圍不擴大及腫塊周圍粗大滋養血管可作為IPC 特征性的超聲造影特征與浸潤性導管癌鑒別，從而可提高術前診斷準確率。

IPC 磁共振典型表現為T1WI 呈等信號，T2WI 呈高信號，增強后呈環邊強化且囊內可見分隔及乳頭狀強化結節影［10］。祁永紅等［11］報道9 例乳腺IPC 中，8 例為囊實性腫塊，DWI 實性部分均呈明顯高信號，囊壁均環狀強化。本組3 例行乳腺磁共振檢查，1 例表現為T1WI 等低信號，T2WI 高信號；另外2 例均表現為T1WI高信號，T2WI 高信號；3 例增強后病灶均明顯強化，時間強度曲線呈流出型或平臺型改變。

IPC 大體表現為病灶邊界清楚，切面多呈囊實性，質地脆，囊腔內有時可見較多血性液體。鏡下特點是中央的纖維血管核心被覆腫瘤細胞上皮，病灶中乳頭狀結構的周圍缺乏肌上皮細胞，周圍包繞形成厚的纖維囊腔［12］。根據鏡下細胞特征，IPC 分為實性型、篩狀或腺管樣型、乳頭型3 種類型［13］。根據有無合并其他類型乳腺癌分為：單純型IPC、IPC 合并導管內癌、IPC 合并浸潤性癌3 種類型［14］。GRABOWSKI 等［1］對917 例IPC 回顧性分析，約53%的IPC 伴浸潤性癌。IPC組織學分級通常為中低級別，合并浸潤性癌者常為高級別核分級［12］；>90%的IPC 陽性表達ER［15-16］。細針穿刺細胞學檢查多為陰性結果，超聲引導空芯針穿刺活檢囊內實性病灶準確率優于細針穿刺，但由于浸潤灶常位于病灶周邊，無法鑒別是否合并浸潤癌。最終需行切除活檢才能確診［17］。本組病例全部行切除活檢，術中均行冰凍切片檢查，但僅有6 例能診斷為乳頭狀癌，最終確診依賴石蠟病理和免疫組化檢查。

IPC 主要治療方法是手術切除，是否需要行前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃存在爭議。GRABOWSKI等［1］報道53%的IPC 合并浸潤性癌，腋窩淋巴結轉移比例為4.2%，0.4%的患者有遠處轉移；SEER 數據庫2649例IPC，其中2629 評估腋窩淋巴結，5.5%的病例有腋窩淋巴結轉移，1%的患者有遠處轉移［2］。GRABOWSKI等建議對IPC 行前哨淋巴結活檢以評估腋窩淋巴結狀態。由于IPC 激素受體陽性高表達，以他莫昔芬為代表的內分泌治療是其最主要的全身治療手段［18］。IPC預后好，GRABOWSKI 等報道5 年和10 年生存率分別為82%和61.2%［1］。MOGAL 等［2］報道SEER 數據庫2649 例IPC，平均隨訪4.8 年，4 年和8 年生存率分別為89%和76.3%。

綜上所述，IPC 發病少見，多發生于老年女性，也可發生于老年男性。臨床表現常表現為乳暈區可觸及腫塊；超聲常表現為邊界清楚的囊實混合或低回聲病灶，易誤診為乳腺導管內乳頭狀瘤及纖維腺瘤等良性病變，超聲造影特征性表現對診斷IPC 有一定幫助；術中冰凍往往難以確診，確診常依賴于切除活檢行石蠟病理檢查；免疫組化以激素受體高表達、缺乏肌上皮標志物為特征。因近50%的IPC 伴有浸潤性癌，推薦行前哨淋巴結活檢評估腋窩淋巴結狀態；IPC 具有惰性生物學行為，預后好。