正交試驗在提高抗菌藥物調配殘留量達標率方面的應用

劉夢，趙欣，艾則孜江·艾爾肯，滕亮（新疆醫科大學第一附屬醫院藥學部，烏魯木齊 830011）

靜脈用藥調配中心（PIVAS）日調配量大，工作強度高、節奏緊張、效率高。在PIVAS高強度、高效率的工作背后，本院PIVAS發現存在藥品殘留量高的問題。目前，越來越多的PIVAS將關注點轉向如何控制并降低藥品的殘留量及減少人員差異造成的殘留量差異，從而保證患者輸液劑量的準確性、確保藥物的有效治療效果[1-3]。

抗菌藥物引濕性較強[4]，大多數抗菌藥物在混合調配過程中溶解性差，一般遇溶媒易結塊、沉降于西林瓶底和產生泡沫，導致溶解不完全[5]。齊雷等[6]發現影響PIVAS難溶性抗菌藥物殘留量的主要因素為溶媒體積，其次為溶藥針類型。本院抗菌藥物中，亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉、鹽酸萬古霉素調配后藥品殘留量大。現擬根據以上每種藥品的溶解特性、調配特點，采用正交試驗法探討溶媒體積、溶藥針類型、預溶后靜置放置時間、振蕩時間4個因素對上述藥物混合調配后殘留量的影響。

1 材料

1.1 儀器

生物安全柜（BSC-ⅡA2型）、水平層流臺（SW-CJ-1B型）（蘇凈集團蘇州安泰空氣技術有限公司）；真空干燥箱（DZF-6050型，上海一恒科學儀器有限公司）；電子天平[SQP型，賽多利斯科學儀器（北京）有限公司，d＝0.1 mg]；振蕩器（JY-B型，揚州全源醫療器械有限公司）；振蕩器（DT96-4型，江蘇大唐醫療器械有限公司）；振蕩器（ZW-B型，常州榮華儀器制造有限公司）；微量進樣器（上海高鴿工貿有限公司，500 μL）；一次性使用無菌溶藥注射器（山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司，規格：30 mL直孔針，20 mL側孔針，溶藥針規格：1.6 mm）；一次性使用無菌注射針（上海康德菜集團，1.2 mm）。

1.2 試藥

亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能，規格：0.5 g∶0.5 g，批號：S039903，Merck Sharp＆ Dohme Corp.USA），頭孢他啶（商品名：凱復定，規格：1.0 g，批號：108538C，Antibioticos do Brasil Ltda.），頭孢曲松鈉（商品名：羅氏芬，規格：1.0 g，批號：SH6691，上海羅氏制藥有限公司），鹽酸萬古霉素（商品名：穩可信，規格：500 mg，批號：D096448，VIANEX S.A.）。

2 方法

2.1 平均裝量的測定

取同一批號的藥品5瓶，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇擦凈，35℃、0.1 MPa條件下干燥，小心開啟內塞，使容器內外氣壓差平衡，蓋緊后精密稱定。然后傾出內容物，容器依次用蒸餾水或無水乙醇洗滌干凈，在35℃、0.1 MPa條件下減壓干燥至恒重后，再分別精密稱定每一容器的質量，求出每瓶裝量與平均裝量。每瓶裝量與平均裝量相比較應符合裝量差異限度規定，若有1瓶不符合規定，應另取10瓶復試，應符合規定。

2.2 殘留量限度標準

根據2015年版《中國藥典》四部制劑通則中注射劑裝量的相關規定[7]，制訂注射用無菌粉末調配殘留量限度標準，見表1。藥品殘留限度量＝平均裝量×殘留量限度。

表1 注射用無菌粉末殘留量限度標準Tab 1 Residue limit standard of sterile powder for injection

2.3 調配殘留量和調配殘留達標率的測定

取“2.1”項下批次的藥品，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇擦凈，在35℃、0.1 MPa條件下減壓干燥至恒重，蓋緊膠塞后精密稱定；然后將西林瓶及相應膠塞用蒸餾水、無水乙醇洗滌干凈，在上述條件下減壓干燥至恒重，蓋緊膠塞后精密稱定。采用減量稱重法進行調配殘留量的計算。若殘留量小于殘留限度量，則判定為達標，反之為超標。統計達標的西林瓶數量，計算調配殘留達標率（藥品調配殘留達標個數/總個數×100%）。

2.4 正交試驗設計[8]

本院PIVAS在調配藥品方法一般是根據藥品說明書中的相關規定。溶媒選擇0.9%氯化鈉注射液。上述每種抗菌藥物根據藥品規格和西林瓶體積，選擇的溶媒量有所不同。調配時一般選擇30 mL直孔一次性使用溶藥注射器。除鹽酸萬古霉素進行預溶外，其余藥品直接進行調配。根據每種藥品的溶解特性、西林瓶體積，同時兼顧實際工作和配制速度，確定每種藥品的正交試驗的因素和水平。本試驗以溶媒體積（A）、溶藥針類型（B）、預溶后靜置放置時間（C）、振蕩時間（D）4個因素對上述難溶性抗菌藥物調配后殘留量的影響進行考察，每個因素確定兩個水平，以西林瓶內藥物殘留量作為考察指標。選用L8（24）正交表進行試驗，因素水平表見表2。

表2 正交試驗因素水平Tab 2 Factor and level of orthogonal test

2.5 正交試驗調配流程

每個品種、批號與測定平均裝量時相同的藥品各取24支，按隨機數字表法平均分入8個試驗方案，1號-A1B1C1D1、2號-A1B1C1D2、3號-A1B2C2D1、4號-A1B2C2D2、5號-A2B1C2D1、6號-A2B1C2D2、7號A2B2C1D1、8號A2B2C1D2。每個試驗方案下由3名操作人員平行進行調配。調配過程與日常調配過程相同，其中預溶后靜置放置前將西林瓶上下顛倒2次。具體調配流程見表3。收集各組西林瓶，計算調配殘留量，方法同“2.3”項下。

表3 正交試驗混合調配流程Tab 3 Admixing process of orthogonal test

2.6 統計學方法

將正交試驗結果應用SPSS 19.0軟件，計量資料以±s表示，采用方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 平均裝量和殘留量限度、達標率

藥品的平均裝量和殘留量限度、達標率結果見表4。

表4 平均裝量和殘留量限度、達標率Tab 4 Average capacity，residue limit and proportion

3.2 正交試驗結果分析

3.2.1 直觀分析 正交試驗結果和SPSS軟件直觀分析結果見表5。比較各藥品各個因素的極差可知，溶藥針類型對試驗結果影響最小，振蕩時間對試驗結果影響最大。亞胺培南西司他丁鈉調配后殘留量最小的方案是A2B2C1D2，即采用10 mL溶媒，側孔溶藥針，加入溶媒后放在振蕩器上振蕩1 min后稀釋調配。頭孢他啶、鹽酸萬古霉素調配后殘留量最小的方案是A2B1C2D2，即采用10 mL溶媒，直孔溶藥針，加入溶媒靜置放置2 min，再在振蕩器上振蕩1 min后稀釋調配；頭孢曲松鈉調配后殘留量最小的方案是A2B1C1D2，即采用10 mL溶媒，直孔溶藥針，加入溶媒后放在振蕩器上振蕩1 min后稀釋調配。

表5 L8 (24)正交試驗結果Tab 5 L8 (24) orthogonal test

3.2.2 方差分析 由表6方差分析結果可知，4個藥品的溶藥針類型的離均差平方和均最小，是4個因素中的誤差項。對于亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶和頭孢曲松鈉，溶媒體積和振蕩時間為關鍵因子，預溶后靜置放置時間為重要因子，溶藥針類型為次要因子；對于鹽酸萬古霉素，預溶后靜置放置時間和振蕩時間為關鍵因子，溶媒體積為重要因子，溶藥針類型為次要因子。

表6 方差分析表Tab 6 Analysis of variance

3.3 驗證試驗

根據結果，本院PIVAS采用10 mL溶媒，側孔針頭，加入溶媒后放在振蕩器上振蕩1 min后稀釋的方式進行調配。采用此種調配方式讓“調配殘留量和調配殘留達標率的測定”項的10名混合調配人員再次進行調配，亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉和鹽酸萬古霉素的調配達標率分別由40%、46%、24%、40%提高至84%、86%、80%和88%。

4 討論

4.1 溶藥針類型的影響

側孔針頭在抽取最后留在西林瓶瓶口的藥液時，針頭的孔可以盡可能地與藥液平齊，避免藥液殘留過多[9-10]；而直孔針頭可使溶媒快速而直接沖擊到底部較為緊實的粉末，加快溶解速度并使溶解更為完全。本次試驗發現溶藥針類型對調配后的殘留量影響不大，但為了避免藥品溶解時進入膠塞和藥液中的微粒，推薦采用側孔針進行溶解。

4.2 殘留量超標原因及改進方法

本次研究發現導致本院藥品調配殘留量達標率低的原因如下[11-12]：①對于抗菌藥物，由于其藥品性質和干燥方式導致遇溶媒易結塊并沉降于西林瓶底，難以完全溶解；②調配人員責任意識薄弱，片面追求速度而忽視質量，出現不規范操作的現象，如溶媒量加入不夠、振搖溶解不充分、西林瓶頸部殘留液未抽干凈；③操作方法不當，如抽藥手法及角度不當、加入溶媒方式不當導致泡沫太多。

責任意識、質量意識、專業素養以及調配操作手法是影響藥品調配殘留量達標率的最主要因素。為確保在實際調配工作按照優化的方法進行，需要在PIVAS工作中完善和規范：①采取定期培訓和分層次的培訓模式，規范工作人員的操作，尤其對于殘留量較大的調配人員要持續重點關注和樣品抽查[13]；②加強崗位培訓和敬業精神培訓，增強責任心和質量教育；③加強設備設施的維護和保養，確保適宜的調配環境；④持續不斷地進行PDCA循環，探索有效和合理的調配方法。

4.3 小結

本院PIVAS已建立抗菌藥物調配方法標準作業程序（SOP），該方法可作為部分難溶性藥物的調配規范，為其他醫院及部門提供參考，促進調配人員更快、更好地掌握標準配制方法。PIVAS工作人員應該以高度的責任意識和熟練、規范的調配操作手法，減少藥品調配過程中出現的劑量誤差，保證藥物治療的安全性和有效性，從而確保患者的用藥安全。