妊娠期糖尿病孕婦血清鎂離子及維生素D的水平

張艷賞 李麗 劉素新 羅燕 王潤(rùn)芳 劉曉丹

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus GDM)是妊娠期常見(jiàn)的合并癥，其發(fā)病率逐年增加，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明目前其全球孕婦年發(fā)病數(shù)高達(dá)1 840萬(wàn)例[1]。妊娠期高血糖增加妊娠期高血壓、巨大兒、肩難產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[2]，且可導(dǎo)致產(chǎn)婦及子代遠(yuǎn)期2型糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)生機(jī)率增加[3,4]。近年來(lái)，隨著對(duì)GDM研究進(jìn)展的深入，發(fā)現(xiàn)其病理機(jī)制主要與胰島素抵抗相關(guān)。妊娠期存在生理性胰島素抵抗，以減少母體對(duì)葡萄糖的利用，進(jìn)而保證胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需，且孕期胰島素敏感性下降約50%～60%，當(dāng)機(jī)體不足以代償時(shí)則導(dǎo)致GDM的發(fā)生[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)GDM患者胰島素抵抗主要是由脂肪因子及細(xì)胞因子導(dǎo)致的慢性炎癥所致，此外，肥胖、多囊卵巢綜合征、腸道菌群變化、遺傳因素、高齡、早期宮內(nèi)不良環(huán)境的暴露等均是孕期胰島素抵抗及GDM的危險(xiǎn)因素[5]。 目前GDM的治療主要是以飲食調(diào)整為基礎(chǔ)，包括運(yùn)動(dòng)治療和藥物治療的綜合治療[6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)妊娠期容易發(fā)生鎂離子缺乏，尤其是患有GDM的孕婦更加明顯[7]。在正常人群中每日補(bǔ)充382 mg鎂可顯著降低空腹血糖、甘油三酯及胰島素抵抗指數(shù)[8]。既往針對(duì)鎂離子的研究主要集中在子癇前期-子癇及先兆早產(chǎn)等方面，對(duì)于GDM患者體內(nèi)鎂離子水平的研究有限，其在GDM發(fā)病中的具體作用尚不明確，本文通過(guò)測(cè)定GDM患者體內(nèi)鎂離子，探討鎂離子在血糖代謝及胰島素抵抗方面的作用，并通過(guò)測(cè)定其與25-羥基維生素D3及IL-6水平的關(guān)系，明確鎂離子能否通過(guò)炎性途徑發(fā)揮作用，進(jìn)而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床GDM患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月至2019年10月在河北省人民醫(yī)院產(chǎn)科常規(guī)產(chǎn)前檢查住院分娩的妊娠晚期、單胎孕婦共200例，入選的孕婦均于孕24～28周行75 g OGTT試驗(yàn)。其中GDM 組 100例，糖耐量正常(NGT)組100 例。GDM 組，初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦75例；平均產(chǎn)次(1.65±0.25)次；孕次1～3次，平均孕次(2.01±0.81)次；年齡 28～36歲，平均(31.32±5.25)歲；體重指數(shù)(BMI) (29.25±3.42) kg/m2；孕周38～40 周，平均(39.03±0.92)周。對(duì)照組，初產(chǎn)婦43例，經(jīng)產(chǎn)婦57例；平均產(chǎn)次(1.57±0.50)次；孕次1～4次，平均孕次(1.96±0.89)；年齡26～35歲，平均(30.94±4.73) 歲；BMI(28.90±2.81) kg/m2；孕周38～40 周，平均(39.17±0.65)周。2組年齡、BMI、孕周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)

1.2 判斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 參照最新國(guó)際糖尿病研究協(xié)會(huì)(IADPSG)的標(biāo)準(zhǔn)[17]：空腹血糖：≥5.1 mmol/L， 服糖后1 h血糖：≥10.0 mmol/L，服糖后2 h血糖：≥8.5 mmol/L；其中任何1項(xiàng)或多項(xiàng)結(jié)果符合上述界值，即診斷為GDM。所有入組病例除外既往患心血管系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、甲狀腺疾病及自身免疫性疾病等，無(wú)胎膜早破、妊娠高血壓等產(chǎn)科并發(fā)癥，均無(wú)煙酒嗜好等。病例均于術(shù)前征得患者及家屬同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 標(biāo)本采集 所有患者于入院后次日空腹抽取肘靜脈血(EDTA 抗凝)，4℃，3 500 r/min離心15 min分離血清，一管測(cè)血糖、血脂、血胰島素、血清鎂離子等檢查。兩管凍存于-80℃冰箱保存待測(cè)25-羥基維生素D3及IL-6水平。

1.4 檢測(cè)方法 葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)；放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FIN)水平，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-Ir=FPG×Fins/22.5)；采用7200-C全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)鎂離子、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平。電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定25-羥基維生素D3水平。ELISA法測(cè)定法IL-6水平。

2 結(jié)果

2.1 GDM組和NGT組血脂與血糖相關(guān)指標(biāo)比較 GDM組和NGT組膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GDM組TG、空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均明顯高于正常妊娠組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 GDM組和NGT組血脂與血糖相關(guān)指標(biāo)比較 x±s

2.2 GDM組和NGT組血清鎂離子、25-羥基維生素D3及IL-6水平比較 GDM組鎂離子水平明顯低于正常妊娠組[(0.56±0.07) vs (0.92±0.11)mmol/LP<0.05]，GDM組25-羥基維生素D3明顯低于正常妊娠組[(15.32±3.24)vs(21.47±5.38)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，GDM組IL-6水平明顯高于正常妊娠組[(164.70±39.54) vs (98.21±28.91)pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 GDM組和NGT組Mg2+、25-羥基維生素D3及IL-6水平比較

2.3 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析表明，GDM組血清鎂離子濃度與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)(r=-0.64，P<0.01)，25-羥基維生素D3水平與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.57，P<0.01),IL-6水平與空腹血糖呈正相關(guān)(r=0.71，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

鎂離子的攝入水平可影響糖脂代謝途徑，通過(guò)對(duì)GDM女性補(bǔ)充鎂離子可降低血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及超敏C-反應(yīng)蛋白水平，并減少新生兒高膽紅素血癥及新生兒入住NICU等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，此外，鎂離子的補(bǔ)充還可顯著降低甘油三酯及極低密度脂蛋白的水平[9]，與該項(xiàng)研究結(jié)果一致，Nielsen等[10]發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充鎂離子可顯著降低炎性因子水平,表明鎂離子的補(bǔ)充可改善糖尿病人的代謝狀態(tài)，通過(guò)多條途徑改善胰島素抵抗。維生素D缺乏在妊娠期較為常見(jiàn)，其在細(xì)胞增殖、分化及炎癥反應(yīng)等方面均發(fā)揮重要作用，維生素D不足或缺乏可導(dǎo)致子癇前期、妊娠糖尿病等并發(fā)癥的發(fā)生[11],且增加加新生兒并發(fā)癥如早產(chǎn)、低出生體重、生長(zhǎng)受限及嬰兒遠(yuǎn)期慢性疾病如低體重、神經(jīng)發(fā)育不良、骨質(zhì)疏松性骨折等。近年來(lái)多項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明妊娠期補(bǔ)充維生素D可降低妊娠女性血脂水平[12]，此外，維生素D的補(bǔ)充可改善妊娠期糖尿病及新生兒圍生期不良妊娠結(jié)局[13]。炎癥反應(yīng)是胰島素抵抗的重要因素，IL-6作為炎性因子，參與了肥胖介導(dǎo)的慢性炎癥以及胰島素抵抗。妊娠期IL-6水平分泌增加，研究發(fā)現(xiàn)GDM患者血清IL-6水平與血糖呈明顯正相關(guān)，表明IL-6可通過(guò)炎性途徑參與胰島素抵抗及GDM的發(fā)生[14]。

研究發(fā)現(xiàn)鎂離子可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的活性進(jìn)而降低血糖水平[15]，還可直接參與胰島素分泌、結(jié)合以及受體信號(hào)途徑等多個(gè)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程[16]，低鎂血癥可導(dǎo)致β胰島細(xì)胞代償功能不足進(jìn)而降低胰島素敏感性[17]。血清鎂及炎性因子CRP可預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生[15]，對(duì)于鎂缺乏的GDM補(bǔ)充鎂治療可顯著降低空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及炎性因子CRP水平，并增加胰島素敏感指數(shù)[9]。

本研究在排除年齡、體重、孕周等因素作用，通過(guò)對(duì)GDM和正常妊娠人群鎂離子水平的測(cè)定發(fā)現(xiàn)GDM患者血清鎂離子水平明顯降低，與既往研究結(jié)果[18]一致。目前關(guān)于鎂離子在GDM患者體內(nèi)水平的研究存在差異，Ertbeg等[19]則發(fā)現(xiàn)GDM患者體內(nèi)鎂離子水平高于正常妊娠患者，且高鎂水平導(dǎo)致了GDM的發(fā)生，亦有研究發(fā)現(xiàn)與正常妊娠相比，GDM患者體內(nèi)鎂離子水平?jīng)]有明顯變化[20]。考慮可能與標(biāo)本處理、選擇人群、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面有關(guān)。

本研究進(jìn)一步對(duì)鎂離子水平及糖代謝指標(biāo)做相關(guān)性分析，結(jié)果表明GDM患者體內(nèi)鎂離子水平與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，表明鎂離子參與了糖代謝的調(diào)節(jié)，與本研究結(jié)果一致，Goker等[18]發(fā)現(xiàn)鎂離子參與GDM患者胰島素抵抗的發(fā)生，探討其發(fā)病機(jī)制可能與鎂離子參與磷酸化反應(yīng)有關(guān)，其水平降低可影響激素受體親和力及增加膜微粘度等進(jìn)而影響胰島素與胰島素受體之間的相互作用。研究證實(shí)在2型糖尿病患者體內(nèi)，鎂離子可通過(guò)調(diào)節(jié)某些激素的釋放和活性進(jìn)而控制血糖水平[21]。

維生素D作為脂溶性類固醇激素參與鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，同時(shí)也參與了糖尿病、高血壓等代謝性疾病的發(fā)生。Fouda等[22]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期女性維生素D缺乏發(fā)生率高達(dá)85%，這一結(jié)果表明孕期維生素D缺乏較為常見(jiàn)，而妊娠期維生素D缺乏可造成圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局，如子癇前期、GDM和反復(fù)性流產(chǎn)的發(fā)生[11,23]，進(jìn)而影響母嬰預(yù)后。

本研究通過(guò)對(duì)GDM及正常妊娠女性維生素25-羥基維生素D3水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)GDM組維生素D3水平明顯低于正常妊娠組，與既往研究[24]一致,表明維生素D水平降低與GDM發(fā)病有關(guān)，遺憾的是本研究未發(fā)現(xiàn)維生素D3與胰島素抵抗指數(shù)存在相關(guān)性，而朱慶霞[24]發(fā)現(xiàn)GDM組血清25-羥基維生素D3與HOMA-IR及HbA1c均呈負(fù)相關(guān)，表明維生素D水平降低直接或間接參與了胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期糖尿的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)孕婦維生素D缺乏可增加大約50%的妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)妊娠女性持續(xù)補(bǔ)充維生素D可顯著降低子癇前期、妊娠期糖尿病等不良結(jié)局的發(fā)生[25,26]。多項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)對(duì)GDM患者補(bǔ)充維生素D可顯著降低空腹血糖、胰島素、膽固醇及甘油三酯水平，并減少新生兒高膽紅素血癥、早產(chǎn)及新生兒住院的發(fā)生率，表明維生素D的補(bǔ)充可改善胰島素抵抗，降低母兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[12]。

GDM發(fā)病與胰島素抵抗及全身低度慢性炎癥有關(guān)，而IL-6作為炎性因子參與GDM的發(fā)生及進(jìn)展[14,26]，且近年來(lái)對(duì)其研究的深入表明其可通過(guò)PARRr、JNK/STAT等多條通路發(fā)揮作用參與糖代謝過(guò)程[27]。因此，我們同時(shí)對(duì)GDM患者體內(nèi)炎性因子IL-6水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明GDM體內(nèi)IL-6水平明顯升高，且與血糖水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了IL-6在GDM發(fā)病中發(fā)揮一定的作用。針對(duì)2型糖尿病患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血維生素D水平與炎性因子表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，表明維生素D缺乏可能通過(guò)炎性途徑增加胰島素抵抗[28]。本研究通過(guò)對(duì)維生素D水平和IL-6水平進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)一步行相關(guān)性分析表明GDM組維生素D與IL-6呈負(fù)相關(guān)，朱慶霞[24]研究發(fā)現(xiàn)GDM 患者的維生素D3與CRP呈負(fù)相關(guān)，CRP水平與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，而維生素D3與胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，維生素D和IL-6可能均參與了GDM的發(fā)病過(guò)程，其機(jī)制可能與胰島素抵抗有關(guān),表明在GDM患者中，維生素D可通過(guò)炎性途徑發(fā)揮作用。

國(guó)外研究證實(shí)補(bǔ)充250 mg氧化鎂持續(xù)6周可顯著降低空腹血糖，改善胰島素抵抗[9]。本研究通過(guò)對(duì)GDM患者血清鎂離子及維生素D水平的研究表明對(duì)GDM的高危人群預(yù)防性補(bǔ)充鎂治療進(jìn)一步降低GDM發(fā)病率及對(duì)GDM患者嘗試補(bǔ)充鎂離子降低血糖及胰島素抵抗，進(jìn)而改善不良妊娠結(jié)局，對(duì)妊娠期女性補(bǔ)充維生素D亦可降低圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。