溶栓膠囊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子和針刺對小兒腦癱的治療效果觀察

謝麗華 王淑敏 鄧彩云 全雪花 邵小猛 馬志仿 王曉娜

腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)簡稱腦癱，是由于胎兒期或嬰幼兒期腦部的非進行性腦損傷所致[1]。小兒腦性癱瘓是指出生前到出生后1個月內(nèi)由各種原因引起的非進行性腦損傷綜合征，主要表現(xiàn)為持續(xù)存在的中樞運動障礙及姿勢異常，并伴有不同程度的智力、語言、感知覺障礙。小兒腦癱與產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后的多種因素有關(guān)如母孕期感染，難產(chǎn)、早產(chǎn)、圍產(chǎn)期窒息，新生兒缺血缺氧性腦病等。調(diào)查顯示，我國小兒腦癱的發(fā)病率約為1.2‰～2.7‰，其中痙攣型患兒約占60%～70%[2]。該型患兒可因肌張力增強、肌肉痙攣導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動障礙及姿勢異常，嚴(yán)重影響患兒肢體運動及日常生活能力[2,3]。目前仍無根治小兒腦癱的藥物及措施，給患兒帶來極大的痛苦，并給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。國內(nèi)研究表明，康復(fù)訓(xùn)練配合藥物治療小兒腦癱有一定治療效果[4]。溶栓膠囊是用于治療急性缺血性腦卒中的中藥制劑，能夠明顯緩解臨床癥狀并改善患者神經(jīng)功能。鼠神經(jīng)生長因子是中樞及周圍神經(jīng)元生長、發(fā)育和修復(fù)再生的營養(yǎng)因子，被廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。本研究以小兒腦癱患者為研究對象，采用溶栓膠囊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子及改良康復(fù)方案治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月我院兒童康復(fù)門診診治的小兒腦癱患兒160例為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組80例。對照組男44例，女36例；年齡1.2～7歲，平均(3.8±0.50)歲；體重10.12～21.32 kg，平均(14.34±2.52)kg；分型：痙攣型64例，混合型16例；病情程度：輕度22例，中度40例，重度18例；粗大運動功能測試量表(GMFM)分級：1～3級62例，4～5級18例。觀察組男52例，女28例；年齡1～8歲，平均(4.22±0.51)歲；體重9.84～20.2 5 kg，平均(16.04±2.43)kg；分型：痙攣型70例，混合型10例；病情程度：輕度20例，中度46例，重度14例；GMFM分級：1～3級58例，4～5級22例。2組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、2。

表1 2組一般資料比較 n=80，例

表2 2組病情比較 n=80，例

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《實用小兒腦性癱瘓康復(fù)治療技術(shù)》中小兒腦癱的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡1～9歲；③患兒此前未接受過其他治療；④患兒家屬對本研究治療方案知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①由遺傳代謝病、結(jié)核性腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的中樞性運動障礙者；②伴有聽力及視力嚴(yán)重異常者；③合并嚴(yán)重心﹑肝﹑肺﹑腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；④合并血液系統(tǒng)疾病﹑嚴(yán)重癲癇及惡性腫瘤患兒；⑤嚴(yán)重智力低下，無法配合康復(fù)訓(xùn)練患兒；⑥對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:予腦活素、維生素等常規(guī)藥物治療及現(xiàn)代康復(fù)運動療法。根據(jù)患兒臨床分型及病情嚴(yán)重進行康復(fù)訓(xùn)練，包括運動訓(xùn)練(采用Vojta治療、Bobath 康復(fù)訓(xùn)練[7])、言語訓(xùn)練、感覺訓(xùn)練，患兒家長陪同患兒共同參與，并且指導(dǎo)患兒家長學(xué)習(xí)與掌握基本的手法。30 min/次，1次/d。

1.3.2 觀察組:在對照組治療基礎(chǔ)上加溶栓膠囊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子及針刺方案治療。溶栓膠囊(山西中遠(yuǎn)威藥業(yè)有限公司)2粒/次、3次/d,口服。注射用鼠神經(jīng)生長因子[舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060023]，30 μg，每日1次肌內(nèi)注射。同時輔助針刺治療。取穴：頭針風(fēng)池、顳三針、百會、四神聰、神庭穴，體針選曲池、合谷、足三里、伏兔、昆侖、涌泉、陽陵泉、風(fēng)市。以1.5寸毫針呈15°夾角刺入以上穴位，留針40 min，期間每隔10 min行針1次，共行針3次，1 min/次。

1.3.3 療程:2組療程均為3個月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 炎性因子:分別于治療前后抽取患兒清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-4、IFN-γ、TNF-α水平。

1.4.2 免疫相關(guān)指標(biāo):分別于治療前后檢測患兒外周血免疫球蛋白及淋巴細(xì)胞亞群的水平。

1.4.3 氧化還原指標(biāo):分別于治療前后檢測患兒外周血總超氧化物歧化酶 (T-SOD)、錳超氧化物歧化酶 (Mn-SOD)、銅鋅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的水平。

1.4.4 綜合能力評定:分別于治療前、治療后3個月采用《殘疾兒童綜合功能評定法》評定，包括運動功能、自理動作、社會適應(yīng)能力、語言能力及認(rèn)知能力5個項目，其中每個項目又分為10小項，計分方法：每項完成計2分，每項大部分完成計1.5分，每項完成一半計1分，每項小部分完成計0.5分，不能完成計0分[8]。

1.4.5 不良反應(yīng):密切觀察治療期間藥物不良反應(yīng)，定期檢測患兒凝血功能及肝腎功能。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：經(jīng)治療后患兒運動功能、肌張力、異常姿勢明顯改善等明顯改善，接近同齡正常兒童，總分提高≥20%；有效：經(jīng)治療后運動功能有改善，肌張力仍異常，原始反射仍有殘留，正常姿勢反射未完全出現(xiàn)，總分提高1%～19%；無效：治療前后臨床癥狀改善不明顯，相應(yīng)發(fā)育階段的正常姿勢反射未出現(xiàn)，總分未見提高，甚至減少。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 對照組，顯效36例，有效25例，無效19例，總有效率為76.25%；觀察組顯效46例，有效29例，無效5例，總有效率為93.75%，觀察組總有效率較對照組顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組臨床療效比較 n=80,例

2.2 2組血清炎性因子比較 2組治療前血清IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清IFN-γ、TNF-α水平均較對照組明顯降低，IL-4水平升高，且觀察組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清炎性因子比較

2.3 2組免疫相關(guān)指標(biāo)比較

表5 2組T淋巴細(xì)胞水平比較

2.3.2 2組治療前后免疫球蛋白水平比較:2組治療前IgG、IgA、IgM水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清IgG、IgA水平較治療前均增高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組 IgM含量較治療前有提高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組治療前后免疫球蛋白水平比較

2.4 2組氧化還原指標(biāo)比較 2組治療前血清超氧化物歧化酶含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后T-SOD、Mn-SOD、CuZn-SOD水平較治療前均增高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組氧化還原指標(biāo)比較

2.5 2組綜合能力比較 2組治療前運動功能、生活自理能力、社會適應(yīng)能力評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后3個月運動功能、生活自理能力、社會適應(yīng)能力評分均較對照組明顯提高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

2.6 2組不良反應(yīng)比較 治療期間2組血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能等指標(biāo)均未見異常，僅對照組出現(xiàn)皮膚紅疹1例，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。

表8 2組綜合能力比較 n=80,分，

3 討論

近年來，隨著新生兒醫(yī)學(xué)的進步，新生兒死亡率逐年下降，但腦癱的患病率反而有升高趨勢，最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)為2.46‰[9]，是兒童殘疾的重要致病因素之一。研究認(rèn)為，腦癱與神經(jīng)細(xì)胞變性壞死、腦組織軟化、神經(jīng)生化改變、重癥黃疸等多種因素有關(guān)[10-12]，可能誘因包括父母酗酒、妊娠期高血壓、糖尿病、早產(chǎn)、多胎妊娠等。目前醫(yī)療條件下，CP 尚無法治愈，但如不采取干預(yù)措施，隨著患兒年齡增加，病情仍可能會繼續(xù)惡化，患兒失去生活自理能力，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前，針對腦癱患兒的臨床治療方法為以Bobath、Vojta誘導(dǎo)療法為主的運動療法。Bobath療法是根據(jù)兒童生長發(fā)育規(guī)律，以神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)發(fā)育學(xué)、生物力學(xué)等為理論依據(jù)，通過誘導(dǎo)、抑制-控制關(guān)鍵點、促通技術(shù)等方法，調(diào)節(jié)患兒肢體肌張力，誘發(fā)正確的動作，提高整體運動平衡能力，臨床上成熟、安全、有效。Vojta療法以誘導(dǎo)正常運動為主，基本原理是通過誘發(fā)反射性移動運動，促進正常反射通路與運動模式反復(fù)規(guī)律出現(xiàn)達(dá)到治療目的。二者主要用于幫助改善患兒肢體運動障礙，對患兒神經(jīng)功能的修復(fù)作用不大[13]。

鼠神經(jīng)生長因子是一種經(jīng)典的神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有促軸突生長、髓鞘形成，加快神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，改善神經(jīng)元生存環(huán)境，提供營養(yǎng)和能量，促進神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育和分化，保護機體神經(jīng)元,促進損傷的修復(fù)等多種生物學(xué)效應(yīng)，已被臨床證實，能夠改善CP患兒智力發(fā)育、語言發(fā)育,加快運動功能恢復(fù)[14]。

溶栓膠囊是從地龍中提取的一種多蛋白酶制劑，含有多種蛋白酶、氨基酸、礦物質(zhì)、微量元素及纖維蛋白溶解酶、纖溶酶原激活物和膠原酶成分，具有活血通絡(luò)的功效。動物實驗表明，溶栓膠囊能夠降低腦血管阻力和血液黏度，同時增加腦血流量，提高組織的血氧交換能力，從而增加腦缺氧耐受和腦儲備能力而達(dá)到保護缺血缺氧神經(jīng)組織的作用，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)[15]。溶栓膠囊還能夠可抑制缺氧脫習(xí)服大鼠TNF-α、IL-6、IL-10介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和氧自由基損害，強機體免疫力，改善血流動力學(xué)[16]。臨床研究也表明，在康復(fù)訓(xùn)練的同時服用溶栓膠囊，亦可提高腦癱患兒的認(rèn)知、語言表達(dá)及社會適應(yīng)等[17]。針灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法之一，近年來被證實治療小兒CP能有效改善患兒的運動與感覺功能，促進其智力發(fā)育，療效確切。“頭為諸陽之會，腦為元神之府”“治痿獨取陽明”“經(jīng)脈所過,主治所及”，督脈“其病者，實則脊強反折，虛則頭重”的理論，將頭針與體針并用，取以督脈、手足陽明經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)作為施治經(jīng)穴，治療小兒CP，以健脾益腎、活血通絡(luò)，填精益髓，醒腦開竅。從解剖學(xué)分析，智三針其所在位置為前額部，正對與人的智力相關(guān)的大腦額葉在體表的投影區(qū)，故能治療神志、精神疾病。四神聰為經(jīng)外奇穴，其前后兩穴位于督脈循行線上，左右兩穴位于足太陽膀胱經(jīng)循行線上，督脈直系腦戶，足太陽膀胱經(jīng)為陽經(jīng)之首，直接入腦，故刺激四神聰可引氣血上行，濡養(yǎng)清竅，調(diào)節(jié)元神，醒腦益智。顳三針為足少陽膽經(jīng)分布區(qū)域可疏肝養(yǎng)血，平肝熄風(fēng)，鼓舞少陽升發(fā)，位于大腦中央前后回之間，即感覺區(qū)、運動區(qū)投影區(qū)，覆蓋整個顳部，其下血管神經(jīng)豐富，影響面積廣，可增加腦血流量的灌注，改善腦部缺血缺氧，促進大腦功能區(qū)可逆性神經(jīng)細(xì)胞復(fù)活，對肢體的運動障礙和感覺障礙均有治療作用。風(fēng)池穴屬足少陽膽經(jīng)，為手少陽、陽維之會，有養(yǎng)神柔筋、健腦寧神之效。CP的病位在腦，應(yīng)在四肢，曲池、合谷、足三里、伏兔、昆侖、涌泉、陽陵泉、風(fēng)市分布于上下肢，循經(jīng)取穴，可激發(fā)相應(yīng)皮部的經(jīng)氣，將各個運動肌肉間血氣循環(huán)打通，調(diào)補肝腎，濡養(yǎng)經(jīng)筋，以促肢體功能恢復(fù)。現(xiàn)代臨床證實，針刺伏兔、足三里、陽陵泉等穴，一方面可降低肌張力，緩解肢體痙攣狀態(tài)；另一方面，可以構(gòu)建正確的神經(jīng)反射通路，增加肌力，機體趨于平衡狀態(tài)，進而改善CP患兒站立功能障礙[18]。現(xiàn)代研究證實，針刺治療小兒CP是多通路共同作用的結(jié)果：(1)促進神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP-3)、突觸小泡蛋白(SYP)、單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1(MCT-1)表達(dá)，抑制膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP),進而促進缺血缺氧損傷所致腦組織神經(jīng)軸突再生及突觸重建，加速神經(jīng)組織的修復(fù)與再生。(2)通過激活 PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善腦癱神經(jīng)運動功能。(3)提高相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放，調(diào)節(jié)CP發(fā)生后腦組織局部微環(huán)境,促進進神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化，從而改善CP患兒的功能障礙。(4)調(diào)節(jié)5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類遞質(zhì)及氨基酸的表達(dá)水平，發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用[19]。(5)改善腦癱患兒腦血流動力學(xué)，增加腦癱患兒腦的血流量,改善腦細(xì)胞代謝功能，提高腦組織的攜氧能力，從而促進腦神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育和功能重建，提高智力發(fā)育水平。本研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療總有效率分別為76.25%、93.75%，觀察組總有效率顯著高于對照組，運動功能、生活自理能力、社會適應(yīng)能力評分優(yōu)于對照組。說明溶栓膠囊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子并輔以針刺治療腦癱患兒能夠明顯改善患兒綜合能力和生活質(zhì)量，尤其是改善其智力水平，且具有較高的安全性。

氧自由基在腦損傷中起著重要作用，研究證實，腦組織在缺血缺氧狀態(tài)下，機體將會產(chǎn)生大量自由基，使過氧化產(chǎn)物蓄積，引起腦組織損傷。動物實驗證實，腦癱乳鼠SOD活性降低，丙二醛MDA含量升高，抗氧化和氧化系統(tǒng)[25]。臨床研究證實，重癥腦癱兒童外周血SOD水平低于正常兒童，且與患兒的微量元素缺乏有關(guān)[26]。SOD為機體清除氧自由的一種重要的生物酶，對保護機體起著重要的作用。腦癱患兒腦部出現(xiàn)缺血缺氧及發(fā)生氧自由基損傷時，SOD也會保護性減少。本研究結(jié)果顯示，2組T-SOD、Mn-SOD、CuZn-SOD水平較治療前均增高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，說明溶栓膠囊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子并輔以針刺治療腦癱患兒能夠明顯改善患兒氧化應(yīng)激損傷有助于腦功能的恢復(fù)。