化療所致周圍神經毒性評估和管理的證據總結

別敏娟 胡君娥 向艷華 陳紅宇

化療所致周圍神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是腫瘤治療常見的劑量限制性副反應。研究[1]表明，30%～40%腫瘤患者接受化學治療后會出現不同程度的CIPN，CIPN的發生，可能會損傷患者的感覺神經、運動神經及自主神經，其中以感覺神經受損最為明顯，表現為麻木、感覺異常、刺痛、襪子狀改變；運動神經受損表現為乏力，精細運動障礙，影響患者抓握物品；自主神經受損表現為便秘、腹瀉[2]。鑒于其嚴重的副反應，美國腫瘤護理協會于2009年指出腫瘤護理應該重點關注CIPN[3]。國外的1項研究[4]表明，有57.1%的護士認為CIPN對患者及家屬而言是嚴重的問題，需要對患者進行評估和管理。國內研究[5]也同樣表明護士缺乏CIPN相關評估和管理知識，無法有效的評估和管理，因此臨床規范化管理CIPN尤為重要。美國臨床腫瘤指南協會于2014年制定了CIPN指南，并于2020年進行了更新，但國內尚無CIPN臨床實踐指南。因此，本研究系統檢索CIPN評估和管理的證據，評價證據，整合證據，旨在為CIPN的規范化管理提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

1.1.1 檢索資源

計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Up To Date、BMJ best practice、Web of Science、Cochrane Library、JBI OVID、PubMed、國際指南協作網(GIN)、英國國家衛生與臨床優化研究所指南網(NICE)、安大略注冊護士協會(RNAO)、美國國家綜合癌癥網(NCCN)、蘇格蘭院際指南網(SIGN)等國內外數據庫公開發表的CIPN相關文獻，檢索時間為建庫至2020年7月29日。

1.1.2 英文檢索策略

(1)指南、證據總結和推薦實踐的檢索策略：(“peripheral neuropathy”or“CIPN”or“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”)and(“cancer”or“tumor”or“neoplasms”)and(“guideline”or MeSH terms)or“guideline”or“practice guideline”or“consensus”or“routine”or“recommendation”or“summary”or“evidence summary”or“practice recommendation”)。(2)系統評價的檢索策略：(“peripheral neuropathy”or“CIPN”or“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”)and(“cancer”or“tumor”or“neoplasm”)and(“Meta-analysis”or“systematic review”or“Meta-analysis and systematic review”)。

1.1.3 中文檢索策略

(1)指南、證據總結和推薦實踐的檢索策略：(“周圍神經毒性”或“周圍神經病變”或“CIPN”)和(“癌癥”或“腫瘤”)和(“指南”或“臨床實踐指南”或“指引”或“常規”或“共識”或“推薦”)。(2)系統評價的檢索策略：(“周圍神經毒性”或“周圍神經病變”或“CIPN”)和(“癌癥”或“腫瘤”)和(“系統評價”或“Meta分析”或“Meta整合”)。

1.2 文獻篩選方法

由2名研究者根據文獻的納入和排除標準分別獨立篩選文獻，并交叉核對，如意見不一致，則請第三者進行評價。文獻的納入標準：(1)文獻類型為指南、證據總結、實踐推薦、專家共識、系統評價；(2)發表類型為5年以內的中文或英文文獻；(4)研究對象年齡>18歲。排除標準：(1)不能獲取全文；(2)內容重復的文獻；(3)文獻質量評價較低，如為C級及以下的文獻；(4)信息不全的指南、證據總結、推薦實踐和專家共識或以上證據的摘要。

1.3 證據質量評價

指南的質量評價標準采用英國2012年更新版的《臨床指南研究與評價系統》(appraisal of guidelines for research and evaluation, AGREE Ⅱ)評價[6]。系統評價的質量評價標準采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2016)對系統評價的質量評價工具[7]進行評價。本文納入的證據總結、實踐推薦、臨床決策追溯原始文獻并按照澳大利亞JBI循證衛生保健中心的評價工具選擇相應的評價工具進行評價。專家意見和專業共識類文獻的質量采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2016)對專家意見和專業共識類文章的質量評價工具進行評價。納入的文獻，指南由4名研究人員獨立評價；其他類型的文獻均由2名研究人員按照相應文獻類型的評價標準獨立完成，如意見不一致，則邀請第三方進行評價。當證據結論沖突時，遵循循證證據優先，高質量證據優先，近期發表文獻優先。本研究采用JBI證據預分級及證據推薦級別系統(2014版)[8]，對最終納入的證據的原始文獻進行證據分級，并根據證據的可行性、適宜性、臨床意義和有效性，確定證據的推薦級別：A級推薦(強推薦)、B級推薦(弱推薦)。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

初步檢索出文獻1 448篇，排除重復文獻，并閱讀標題和摘要后獲得文獻26篇，閱讀全文后排除研究類型不符1篇，內容重復8篇，主題不符7篇，語言不符1篇，最終納入文獻9篇，包括臨床實踐指南1篇[9]，專家共識1篇[10]，系統評價4篇[11-14]，證據總結1篇[15]，臨床決策[16]及實踐推薦1篇[17]。

2.2 文獻質量評價結果

2.2.1 指南的質量評價結果

本研究納1篇指南[9]的評價由4名研究人員獨立進行。見表1。

表1 指南的質量評價結果

2.2.2 專家共識的質量評價結果

本研究納入1篇專家共識[10]，其質量評價結果除“觀點是否來源于該領域有影響力的專家？”條目的評價為“不清楚”外，其余各條目均為“是”。因此予以納入該文獻。

2.2.3 系統評價的質量評價結果

本研究共納入4篇系統評價[11-14]，質量評價結果見表2。

表2 系統評價的質量評價結果

2.2.4 證據總結的質量評價結果

本研究評價的證據總結[15]來自于JBI，采用追溯原始文獻并對原始文獻進行質量評價，追溯的原始文獻為2篇專家共識[18-19]類文獻，評價結果除“所提出的觀點是否以研究相關的人群利益為中心?”及條目“觀點是否來源于該領域有影響力的專家？”條目評價為“不清楚”外，其余條目均評價為“是”。予以納入。

2.2.5 臨床決策的質量評價結果

本研究評價臨床決策[16]采用追溯原始文獻的方法進行質量評價，臨床決策共追溯原始文獻6篇，其中1篇[20]為病例對照研究，1篇[21]為專家共識，4篇[22-25]為隨機對照試驗研究，具體評價結果如下。

2.2.5.1 病例對照研究的質量評價

本研究評價的病例對照研究來源于臨床決策[16]引用的原始文獻[20]，條目“是否采用標準、有效、可信的方法測評暴露因素”評價為“不清楚”，條目“是否考慮了混雜因素”及條目“是否采取措施控制了混雜因素”評價為“否”，其余條目均評價為“是”。予以納入。

2.2.5.2 專家共識的質量評價

臨床決策[16]引用的原始文獻為專家共識你[21]，除“觀點是否來源于該領域有影響力的專家？”條目評價為“不清楚”外，其余條目均為“是”。予以納入。

2.2.5.3 隨機對照試驗研究質量評價

本研究納入的臨床決策[16]追溯的原始文獻為4篇[22-25]隨機對照試驗，評價結果見表3。

表3 隨機對照試驗文獻質量評價結果

2.2.6 實踐推薦的質量評價

本研究評價的實踐推薦[17]來自于JBI，按照專家意見類文獻進行質量評價，評價結果除“觀點是否來源于該領域有影響力的專家？”條目評價為“不清楚”外，其余各條目均為“是”。證據質量較好，予以納入。

2.3 證據匯總結果

從納入的9篇文獻中共總結24條證據，包括評估與計劃、多學科合作、健康教育、非藥物管理、藥物管理5個維度。見表4。

表4 CIPN評估和管理的最佳證據匯總

3 討論

3.1 推薦意見分析

本研究共納入文獻9篇，匯總了24條最佳證據，包括評估與計劃、多學科合作、健康教育、藥物治療及非藥物治療5個方面。證據顯示，早期評估CIPN并采取適當的干預措施，能有效延緩癥狀、減輕患者不舒適癥狀及睡眠障礙。同時，國內專家[10]認為，化療藥物還容易導致患者跌倒頻發，故應教育患者發現早期周圍神經病變的方法以避免因感覺缺失、味知覺減退、感覺性共濟失調引起摔傷。研究[26-27]表明，中藥外洗、運動鍛煉、針灸在防治CIPN方面顯示出一定的療效。季漪等[13]的系統評價納入25篇中文文獻，均表明中藥外洗可有效降低CIPN的發生率，但納入的研究普遍存在方法學不嚴謹，缺乏多中心、大樣本的高質量原始研究；通過不同角度的探索，研究發現運動鍛煉在防治CIPN方面也顯示出一定的效果。美國腫瘤協會不推薦任何藥物用于預防CIPN，包括維生素E、文拉法辛等[28]，但對于已發展為慢性CIPN的患者，推薦使用度洛西丁；另外，腫瘤協會推薦CIPN患者使用含有巴氯芬、鹽酸阿米替林和氯胺酮的復合外用凝膠。鑒于CIPN目前缺乏有效的應對，因此腫瘤協會認為臨床醫生應根據患者的具體情況合理選用藥物的治療方式。

3.2 啟示

本研究通過文獻回顧，發現國內外腫瘤患者在干預化療所致周圍神經毒性時，方式不太一樣，國外化療所致周圍神經毒性患者多采取有氧運動與抗阻運動相結合的方式，選擇跑步、有氧操、功率自行車、彈力帶等運動，而國內尚未發現干預化療所致周圍神經毒性的運動鍛煉方案，不過有研究[5]顯示，患者常采用散步的方式來緩解化療所致周圍神經毒性的癥狀。由于國內外文化及理念的差異，國外研究需本土化并進行部分的轉化，方可在臨床進行變革。值得注意的是，國外化療所致周圍神經毒性原始研究質量較高，在方法學上，對我們仍具有借鑒意義，因此，我們可借鑒國外高質量研究的研究設計方法，將鍛煉方式調整為我國患者愿意接受的方式，在臨床進行驗證。此外,中藥浴足[27]及針灸療法[5]在我國引用歷史較久，且大部分研究在臨床都進行了實證研究，并顯示出良好的效果。因此，可借鑒國外證據，并保留國內傳統中醫療法，更好的應用于我國化療所致周圍神經毒性患者的循證護理。

最佳證據的轉化和應用可提高護士的相關知識，改善患者臨床結局，也有利于臨床護理質量管理的提升[28]。目前,國內外化療所致周圍神經毒性原始研究及指南不斷更新，但臨床并未廣泛應用。因此,有必要將現有的證據進行提煉、轉化，開展本土化研究，構建化療所致周圍神經毒性循證護理方案。另外，在證據轉化和應用時應注意靈活性，應取得機構管理者的支持、并同時考慮臨床情境、患者的意愿和專家判斷等，充分考慮證據的可行性及適用性，確保證據在臨床能夠有效開展。本課題小組后期將構建腫瘤患者化療所致周圍神經毒性的循證護理方案，并在臨床應用，以期降低化療所致周圍神經毒性的發生率，提高患者的生活質量。

3.3 局限性

雖然化療所致周圍神經毒性證據較為全面，但在化療所致周圍神經毒性非藥物干預層面方面的證據內容較為模糊，不具體，如證據指出運動鍛煉可一定程度降低化療所致周圍神經毒性的發生率，但并未推薦具體的鍛煉方式；證據也指出針灸可改善CIPN癥狀，也并未推薦具體的針灸名稱、方式、頻率。該方面證據內容的不具體可能是由于當前相關原始研究的質量和數量較為局限。因此，有必要開展高質量的原始研究來豐富證據，為臨床實踐提供更具體、更完善的指導。